“调免Ⅰ号方”治疗熊去氧胆酸应答不佳的原发性胆汁性胆管炎的临床研究*

屈 瑶 肖 臻 曹 辉 朱步坤 沈天白 陈海洋 刘一博 张 玮△

1.上海中医药大学2016级硕士研究生班 (上海， 200032) 2.上海中医药大学附属龙华医院

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种以女性多发的慢性进展性自身免疫性肝病[1,2]，血清中抗线粒体抗体(AMA)、抗核抗体(ANA)、抗gp210、抗sp100等指标阳性为其重要的诊断依据[3,4]。表现出长期性与持续性的肝内胆汁淤积的特点，以肝内细小胆管增生、非化脓性、肉芽肿性炎症为主要病理特征[1,5]，最终可导致终末期肝纤维化和肝硬化。目前缓解PBC进展的一线治疗药物为熊去氧胆酸(UDCA)，然而，仍然有30%～40%的患者没有达到完整的UDCA生化反应，其不良生化反应对预后有重要影响，应答不佳的患者生存率明显下降[6,7]。在临床上疲劳和皮肤瘙痒是PBC患者最常见的症状，将近有20%～75%PBC患者的生活受到不同程度的影响，且是临床预后的独立危险因素[8]。本研究通过观察UDCA治疗应答不佳的气虚血瘀型PBC患者的临床疗效，以期证实补虚化瘀法组方中药“调免Ⅰ号方”对符合UDCA治疗应答不佳(巴黎 Ⅱ标准) PBC患者的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2014年1月至2018年12月期间在上海中医药大学附属龙华医院肝病科门诊及住院部就诊及治疗的UDCA应答不佳(符合巴黎Ⅱ 标准)的气虚血瘀型PBC患者共53例。 依照患者服药意愿，将其分为观察组32例与对照组21例。研究方案经医院伦理委员会审核，患者均签署知情同意书。

1.2 诊断标准 西医诊断标准参照AASLD制订的《原发性胆汁性肝硬化的管理·美国肝病研究学会诊治指南》[9,10]。①存在胆汁淤积的血清生化学表现， ALP、GGT等的不明原因升高，同时没有其他解释(B超检查显示胆道系统正常)；②特异性自身抗体：AMA滴度> 1∶100或 AMA-M2 (抗PDC-E2)亚型阳性；特异性ANA：抗-gp210/抗-sp100阳性；③组织学改变：肝脏穿刺病理报告。对于PBC患者的UDCA应答不佳的界定，参照Corpechot 等[6]提出的巴黎 Ⅱ标准: UDCA 治疗 1 年后，ALP 或 AST >1.5×ULN或总胆红素异常。

中医诊断标准参照中国中西医结合学会肝病专业委员会制订的《肝纤维化中西医结合诊疗指南》气虚血瘀证辨证标准。主证：①疲倦乏力；②舌下静脉曲张。次证：①食欲不振；②肝区不适或胀或痛；③面色晦暗；④舌质暗红，有瘀斑。符合主证①、②两项，并且次证①、②、③、④中任两项，可诊断为气虚血瘀证[11]。

1.3 纳排标准 纳入标准：①年龄18～70岁；②符合巴黎 Ⅱ UDCA应答不佳PBC的诊断标准；③符合中医气虚血瘀证的诊断标准；④其中肝功能ALT、AST、TBil≤3倍正常值者；⑤签署知情同意书者。排除标准：①有长期饮酒及接触毒物或服用具有肝损害药物者；②Child-Pugh分级>2级，B超显示门脉高压、腹腔积液等明显肝硬化失代偿表现者；③合并肿瘤及严重心、肾等系统脏器疾病者；④妊娠或哺乳期妇女。

1.4 治疗方法 按照患者意愿，对照组予继续口服UDCA胶囊，13～15mg/(kg·d)，餐后服用，2次/d；观察组在对照组基础上加用中药“调免Ⅰ号方” (方药主要组成：当归、川芎、赤芍、生地黄、垂盆草等)治疗，早、晚餐后 30 min服用，2次/d。观察治疗6、12个月后的情况。

1.5 观察指标 ①生化指标：肝功能ALT、AST、ALP、GGT、Alb、TBil；免疫球蛋白IgM、IgG、IgA；②观察患者中医症状体征，主症包括神疲乏力、目眩、肝区刺痛、舌质黯淡有紫斑等，分为正常、轻度、中度、重度4 个等级，分值依次为0、2、4、6分，次症包括纳差、情绪不稳、面色晦暗及皮肤瘙痒，4个等级分值依次为0、1、2、3分，治疗前后进行记录评分。

1.6 疗效判定标准 西医疗效判定标准参照巴黎Ⅱ标准，对应答进行疗效判定，ALP、AST均低于1.5×ULN同时胆红素恢复正常即为有效，反之则无效。中医疗效判定标准按照尼莫地平评分法计算症候积分疗效指数：疗效指数(n)=[(疗前总积分-疗后总积分)÷疗前总积分]×100%；①显效：症状基本消失，n≥70%；②有效：症状缓减，30%≤n<70%；③无效：症状基本无变化，n<30%。

2 结果

2.1 两组患者基线情况 两组患者临床资料比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者生化与免疫指标治疗前基线比较

2.2 生化学指标改善情况 两组患者在6和12个月后肝功能生化指标的改善情况，见表2。

表2 两组患者肝功能生化学指标改善情况比较

2.3 UDCA治疗应答率情况 两组患者治疗6、12月后UDCA应答率情况见表3。

表3 两组患者UDCA治疗应答情况

2.4 两组患者免疫指标改善情况 见图1。观察组患者免疫指标IgM治疗前中位数4.53 g/L、对照组为3.5 g/L；用药12个月后，观察组患者IgM中位数为2.43 g/L，与治疗前比较差异具有统计学IgG意义(P<0.05)，同时与对照组患者治疗后的2.98 g/L比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。IgG的改善情况:用药12个月后，观察组患者中位数15.5 g/L与治疗前(17.4 g/L)比较，差异具有统计学意义(P<0.05)，与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

图1 两组患者治疗前及治疗6、12个月后IgM、IgG比较图

2.5 两组患者中医症状评分情况 见表4。

表4 两组患者中医症状评分比较

2.6 两组患者神疲乏力及瘙痒改善情况 两组患者治疗6个月后，神疲乏力改善，观察组14例有效，对照组3例有效，差异有统计学意义(P<0.05)；12个月后，皮肤瘙痒改善，对照组5例有效，观察组18例有效，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者其余中医症状体征比较差异无统计学意义。

3 讨论

PBC的发病机制目前尚未明确，UDCA治疗在疾病进展的Ⅰ期和Ⅱ期阶段疗效显著 。然而，仍有多达40%左右的PBC患者ALP始终处于高水平，近1/3的患者存在UDCA治疗不完全应答，这些患者疾病的演变进展，需要肝移植和发生死亡的风险也大大增加[7]，10年死亡率高达91%，15年死亡率可高达100%[12]。依据目前现状，PBC患者的UDCA治疗应答情况在很大程度上能够反映预后，故对治疗不佳患者的早期识别显得至关重要[13]。据此，奥贝胆酸(OCA)在2016年被FDA批准作为PBC患者二线治疗药物用于难治性UDCA患者的辅助治疗，其临床疗效也正在进行评估[14,15]。除此之外也有联合运用布地奈德、贝特类等药物辅助治疗的案例，但均缺乏大样本数据对其疗效进行全面评估与风险评价[16，17]。

PBC可归属于中医“胁痛”、“虚劳”、“黄疸”等范畴，古代医籍对肝病发病的病因病机的阐述为肝气疏泄失常，病久则由气及血，血行不畅，脉络瘀阻，或因气虚推动无力均可导致血脉淤滞而成瘀血之证。PBC 患者病机当属本虚标实，标实以湿、瘀、气滞为主，本虚以脾气虚、肝血虚、肝气虚、肾阴虚为主[18]。针对PBC的辨证分型，目前处于初级阶段，标准尚未统一，包括肝郁脾虚型、肝胆湿热型、脾肾阳虚型、肝肾阴虚型、脾胃虚弱型、肝脾血瘀型等。郝娟等[19]对329 例PBC患者进行聚类分析发现位于前三的证型为脾气亏虚 、肝肾阴虚、肝血虚，共占73.87%，认为PBC患者证型与疾病阶段有密切关系。久病留瘀，日久见血瘀，瘀血阻络贯穿PBC疾病的始终。

张玮教授结合行医30多年临床经验，提出“肝气虚”是PBC发病的使动因素，即肝“用”不足而致肝气虚，日久渐至肝“体”亏损而致肝血瘀，而成“气虚血瘀”之证[20]。据此提出了补虚化瘀法治疗气虚血瘀型PBC的学术思想，用少量黄芪渐补肝气，通经络，气为血之母，气充则运行有力，佐以四物汤化裁，方中当归、川芎、赤芍、生地黄等药物起到气行则瘀血自除的目的[21]。

在患者临床症状体征方面，皮肤瘙痒的症状影响到20%～70%的PBC患者，其严重程度各不相同，且与疾病分期无关[22]。虽然OCA改善生化的证据是令人信服的，但目前还没有证据能够表明OCA能够改善患者的生存质量[7]。因此，我国传统中医药的治疗慢性疑难疾病优势及前景慢慢突显。越来越多的有关中医药临床平顶研究发现，通过四诊合参、辨证论治对改善PBC患者临床症状、体征，延缓疾病的进展、提高患者生活质量都有一定的积极作用[23]。尤其是对指南中提到的瘙痒症状改善疗效显著，针对此类患者，我们酌情配任水牛角、丹皮、土茯苓、地肤子等中药。

本次研究提示补虚化瘀组方中药“调免Ⅰ号方”加减治疗难治性气虚血瘀型PBC患者，可提高UDCA应答率15%～20%，同时能改善ALP、GGT等肝脏生化学指标，对胆汁淤积的缓解、免疫的调节、皮肤瘙痒等不适症状的改善起到作用。