西他列汀关键中间体2,4,5-三氟苯乙酸的合成研究

侯茜茜，冯双双，张明云

2,4,5-三氟苯乙酸是合成西他列汀的重要中间体[1]。西他列汀(sitagliptin，商品名Januvia)为美国Merck公司开发于2006 年上市的第一种二肽基肽酶(DPP)-IV 抑制剂类抗糖尿病药，主要用于2型糖尿病的治疗[2-3]。西他列汀主要是针对2型糖尿病过程中的胰岛素抵抗和胰岛α、β细胞的功能障碍，通过抑制DPP-IV减缓肠促胰岛素GLP-l的降解，从而发挥降糖作用[4]。由于作用机制新颖，疗效确切，副作用小，已经成为临床最畅销的抗糖尿病药物之一，全球年销售额超过20 亿美元[5]，市场前景良好。2,4,5-三氟苯乙酸品质的好坏以及价格的高低对于西他列汀的品质及生产成本有着很重要的影响。因此，对2,4,5-三氟苯乙酸合成的研究具有很重要的意义。

目前，文献所报道的2,4,5-三氟苯乙酸的合成路线，主要有以下几种方法：(1)以1,2,4-三氟苯为原料经过氯甲基化、氰化、水解制得，该路线氯甲基化反应腐蚀性强，污染严重，并且需要使用剧毒氰化物，工艺具有一定安全隐患[6]。(2)2,4,5-三氟溴苯制成格氏试剂后，与烯丙基溴进行偶联反应，然后双键氧化得到2,4,5-三氟苯乙酸，该法所用氧化剂为钌和高碘酸钠复合氧化剂，原料价格较贵[7-8]。(3)由1,2,4-三氟苯氯甲基化得到2,4,5-三氟苄氯，然后形成相应的格氏试剂再与二氧化碳反应得到2,4,5-三氟苯乙酸，该方法格氏试剂的制备对反应条件要求很高，并且依然存在氯甲基化三废较多的缺点[9-12]。

在综合文献报道的基础上，我们设计了一条适合工业化大生产的2,4,5-三氟苯乙酸合成路线(如图1所示)，该路线以2,3,5-三氟苯胺为原料，先经过重氮化还原得到1,2,4-三氟苯，再经液溴和三氯化铝的作用下发生亲电取代，得到2,4,5-三氟溴苯，在氢化钠和溴化亚铜作用下与丙二酸二乙酯发生缩合，再经氢氧化钠水解、盐酸酸化、加热脱羧得到纯品2,4,5-三氟苯乙酸。该路线具有以下几方面优点：(1)能够避免剧毒氰化物的使用；(2)避免了昂贵的金属氧化物的使用；(3)能够避免格氏试剂的使用，减少操作危险性及设备投资。

本研究起止时间为2017年6月至2017年11月。

图1 2,4,5-三氟苯乙酸合成路线

1 实验部分

1.1 试剂与仪器 DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器(郑州予华仪器有限公司)；YRE-2020旋转蒸发仪(郑州予华仪器有限公司)；酸度计(梅特勒-托利多)；AV400型核磁共振仪(德国Bruker公司)；TRACE 1310 LC 气象色谱仪(赛默飞世尔公司)；1260高效液相色谱仪(美国安捷伦公司)。

2,3,5-三氟苯胺(99.5%，阿尔法试剂)；液溴(99%，阿拉丁试剂)；三氯化铝(98%，国药集团)；丙二酸二乙酯(99%，国药集团)；其余试剂均为市售分析纯。

1.2 1,2,4-三氟苯的合成 在反应瓶中，加入冰醋酸70 mL和2,3,5-三氟苯胺12 g(0.08 mol)，搅拌下降温至10～15 ℃，滴加由亚硝酸钠6.4 g(0.09 mol)和浓硫酸60 mL配成的溶液，温度控制在15 ℃以内，滴加完后继续保温反应1 h，继续滴加由磷酸60 mL，亚磷酸钠20 g，水14 g及氧化铜1.5 g配成的混合液，控制反应温度在30～35 ℃，滴加完毕后缓慢升温至60～70 ℃，反应2 h后用乙酸乙酯200 mL萃取3次，合并有机相，再用水100 mL洗涤3次，无水硫酸镁干燥后在80 ℃条件下蒸除溶剂得到1,2,4-三氟苯8 g，收率为76%；1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 7.17～7.08 (m,1 H),6.96～6.89 (m,1 H),6.89～6.79 (m,1 H).13C NMR (100 MHz,CDCl3):δ 159.24,156.80,151.47,117.49,110.97,105.62.

1.3 2,4,5-三氟溴苯的合成 向500 mL的三口瓶中加入1,2,4-三氟苯100 g和三氯化铝5 g，在常温下缓慢滴加液溴127 mL。滴加完毕，反应2 h，薄层色谱法(TLC)监控原料反应完全，减压整除冰乙酸，再加入氯仿500 mL，再用3%稀盐酸洗涤有机相，再加入饱和亚硫酸钠溶液除去有机相中的溴，并依次进行水洗，饱和食盐水洗涤，整除溶剂后得到2,4,5-三氟溴苯152 g，产率95%。用气相色谱检测纯度为99.5%(面积归一化法；色谱柱：石英毛细管柱；进样口温度：160 ℃，保持1 min，按5 ℃/min升温至250 ℃，保持1 min；载气：高纯氮，流速：1.5 mL/min，进样量：1.0 μL)；1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 7.33 (dd,J1=18.0 Hz,J2=12.0 Hz,1 H),6.95 (dd,J1=24.0 Hz,J2=12.0 Hz,1 H).13C NMR (100 MHz,CDCl3):δ 156.00,153.56,150.68,147.98,121.25,106.30.

1.4 2,4,5-三氟苯乙酸的合成 在含有二氧六环600 mL的反应瓶中加入氢化钠57.8 g(2.4 mol)，并在55～60 ℃下滴加丙二酸二乙酯288 g(1.8 mol)，加入溴化亚铜 20.7 g(0.14 mol)，2,4,5-三氟溴苯150 g(0.70 mol)，加热100 ℃反应16 h。反应结束后蒸去四分之三的溶剂，加入氢氧化钠饱和溶液300 mL进行水解反应，加热回流3 h。反应结束，蒸去全部溶剂，加水溶解，再用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取杂质。水相氯化氢调至pH在1～2之间，依次进行MTBE萃取，水洗，饱和食盐水洗，干燥，过滤，蒸干，得到130 g黄褐色固体，异丙醚中活性炭脱色，趁热过滤，重结晶得到产品103.5 g，产率75%，用液相色谱检测纯度为99%(HPLC归一化法：色谱柱Waters Xbridge C18柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)；流动相：甲醇-磷酸盐缓冲液(1∶5)(含0.1 mol/L的磷酸二氢胺和0.5%的三乙胺，磷酸调节pH至6.0)；检测波长210 nm；柱温25 ℃；流速：0.5 mL/min)；1H NMR (400 MHz,CDCl3):δ 12.64 (s,1 H),7.56～7.47 (m,2H),3.62 (s,2 H).13C NMR (100 MHz,CDCl3):δ 171.13,157.15,119.73,119.54,105.79,105.55，105.30,33.40.

2 结果

2.1 三氯化铝的量对2,4,5-三氟溴苯收率的影响使用Lewis酸用于苯环的卤代反应是一种很常用的方法，但是由于1,2,4-三氟苯上面带有三个强吸电子基团，对其进行溴代非常麻烦，对Lewis酸的种类和量有着很严格的要求，因此我们固定其他反应条件不变，对Lewis酸的种类和量进行了研究。

表1 Lewis酸的量对产品收率的影响

由表1可见，使用氯化铝作为Lewis酸反应效果优于使用氯化铁，并且随着催化剂量的增加，产率逐渐提高，m(1,3,4-三氟苯)∶m(氯化铝)为100∶5时反应收率达到95%，继续增加催化剂量产品收率提高不明显，因此本反应选择氯化铝作为催化剂，100∶5为最佳投料量比。

2.2 溴化亚铜的量对反应收率的影响 由反应机制路线图可知，溴化亚铜对2,4,5-三氟溴苯和丙二酸二乙酯的取代反应起到重要的催化作用，因此我们对溴化亚铜的催化剂量进行了研究。

由表2可知，随着催化剂溴化亚铜量的增大，产品的收率逐渐提高，当n(三氟溴苯)∶n(溴化亚铜)达到10∶2.0时反应收率达到75%，继续增加溴化亚铜的量，反应收率提高不明显，因此10∶2.0为该反应最佳投料量摩尔比。

表2 溴化亚铜的量对反应收率的影响

3 讨论

本研究以2,3,5-三氟苯胺为原料成功合成了西他列汀关键中间体-2,4,5-三氟苯乙酸，探讨了催化剂的量及种类对反应收率的影响，确定了最佳反应条件。该合成路线原料易得，操作简便，收率高，适合工业化生产。