艾拉莫德联合依那西普治疗难治性类风湿性关节炎的临床疗效研究

李学荣，张榜硕，陈永平

类风湿关节炎(RA)是一种以对称性、多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性、进行性、侵蚀性疾病。滑膜炎是其基本病理改变，关节滑膜异常增生形成绒毛状突入关节腔，侵蚀关节软骨、软骨下骨、韧带、肌腱等组织，造成关节软骨、骨和关节囊破坏，最终致关节畸形和功能障碍。其中部分RA病人经非甾体抗炎药和2种以上抗风湿慢作用药(DMARDs)治疗大于半年或1种DMARDs治疗大于1年，病情仍处于活动状态，称为“难治性RA”。

经研究，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-1、IL-6等细胞因子在RA 的发病机制中起至关重要的作用，且有T、B淋巴细胞的浸润作用[1]。TNF-α拮抗剂通过靶向治疗可迅速地减轻炎性反应、有效缓解病情、抑制RA关节破坏[2-3]。国内外研究早已证实，运用TNF-α拮抗剂治疗RA取得较好的疗效，病人症状、体征和功能均有改善，该药能抑制关节破坏，不良反应较低[4-6]，疗效显著。艾拉莫德为一种新型的改善病情的DMARDs，可有效抑制炎性细胞，同时对B淋巴细胞起免疫调节作用，缓解关节损伤[7]。多项研究表明，艾拉莫德对多种细胞因子如TNF-α、IL-6、IL-4、IL-17都有显著的抑制作用[8]，并促进成骨细胞分化，阻止骨质被破坏，减少病人的致残率和致畸率[9]。本研究对我科60例难治性RA病人使用艾拉莫德联合依那西普治疗的近期疗效进行评价，并且与甲氨蝶呤联合依那西普联合治疗相比较，为临床治疗难治性RA 提供一种新的治疗方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 所有病人均符合美国风湿病学会(ACR)1987年推出的RA诊断标准或ACR和欧洲抗风湿联盟(EULAR)2010年联合推出的RA诊断标准。

入选病人为2014年6月至2015年10月重庆三峡中心医院收治的60例难治性RA病人，男性8例，女性52例，发病年龄范围为28～68岁，年龄(50±5)岁，病程范围为0.5～25 年，病程(10±8)年，所有病人在治疗前均用≥2种DMARDs(甲氨蝶呤、来氟米特、硫酸羟氯喹、柳氮磺胺吡啶片、雷公藤多苷片等)12周以上、非甾体类消炎药(NSAIDs) 4周以上、小剂量糖皮质激素(强的松或甲波尼龙片每天0.5～3片) 4周以上，仍有病情活动。

排除标准：①有严重的心、肝、肾等重要脏器和血液、内分泌系统病变、恶性肿瘤病史；②有胃肠道出血及十二指肠溃疡疾病者；③结核、乙型病毒性肝炎及其他严重感染；④神经系统的脱髓鞘病变；⑤过敏体质的病人；⑥孕妇、哺乳期妇女及正在备孕的男性或女性。

筛查时病情活动：①关节肿胀≥4个；②关节压痛≥4个；③关节晨僵>30 min；④红细胞沉降率(ESR)≥30 mm/h，或者C反应蛋白(CRP)≥1.0 mg/L；⑤血小板增高；⑥类风湿因子(RF)高于正常值3倍以上；⑦关节外表现：有类风湿结节、血管炎。以上符合4条即可诊断为病情活动。

1.2 治疗情况 采用随机数字表法将60例难治性RA病人随机分为两组，甲氨蝶呤组30例病人口服甲氨蝶呤，每周7.5 mg，联合依那普利25 mg皮下注射，每周2次。艾拉莫德组30例病人口服艾拉莫德片(先声药业有限公司生产，批号201400384)25 mg 每日2次，联合依那西普(上海中信国健药业有限公司生产，批号201407064)25 mg皮下注射，每周2次，观察记录两组病人治疗12周后的临床指标，包括DAS28评分、关节疼痛数、关节肿胀数、晨僵时间、RF、ESR 和CRP，每4周复查血常规、肝肾功、尿常规。两组病人服用常规、稳定剂量的NSAIDs药物。病人或近亲属均签署知情同意书，研究、诊治方案符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.3 疗效评价标准 显效：关节痛、关节肿胀、晨僵等症状缓解明显，晨僵时间缩短明显，CRP、RF、ESR指标下降大于75%；有效：关节痛、关节肿胀、晨僵等症状减轻，CRP、RF、ESR指标下降30%～75%；无效：关节痛、关节肿胀、僵等症状无改善，CRP、RF、ESR指标下降幅度小于30%。

采用ACR制定的28个关节的疾病活动度评分(DAS28)评估临床疗效。

1.4 检测方法 采用免疫透射比浊法、酶联免疫吸附实验(ELISA)、魏氏法对CRP、ESR、RF进行检测，记录关节疼痛数、关节肿胀数、晨僵时间，计算DAS28评分。

1.5 统计学方法 应用SPSS 17.0软件进行统计学分析。以χ2检验比较一般计数资料、秩和检验比较等级资料、t检验比较计量资料。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组病人疗效比较 艾拉莫德组总有效率为96.66%，甲氨蝶呤组为93.33%，两组疗效等级资料比较(秩和检验)，差异有统计学意义(Uc=4.505，P=0.034)，见表1。

表1 两组难治性类风湿关节炎病人疗效比较

注：两组疗效比较，Uc=4.505，P=0.034

表2 两组难治性类风湿关节炎病人临床观察指标比较

2.2 两组病人治疗后各项临床指标 两组病人治疗后各项临床指标：关节疼痛数、关节肿胀数、ESR、CRP、RF、晨僵时间、DAS28评分均有改善，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)；艾拉莫德组治疗后的关节疼痛数、关节肿胀数、ESR、CRP、RF、晨僵时间、DAS28评分与甲氨蝶呤组治疗后比较,差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

3 讨论

RA是常见的自身免疫性疾病，TNF-α在RA发病机制中起关键作用，是炎性瀑布反应的上游分子，故抑制TNF-α对控制RA病情发展能起至关重要的作用。依那西普是一种TNF-α单克隆抗体，研究表明依那西普联合甲氨蝶呤治疗RA能快速缓解病人的临床症状,降低疾病的活动度,延缓关节破坏[10-11]。但是，甲氨蝶呤有骨髓抑制、肝肾功能损害、胃肠道反应等副作用，如长期使用，病人耐受性差，依从性不佳。艾拉莫德作为一种新型的DMARDs，已有研究证实它可以对还氧酶-1、还氧酶-2产生抑制作用[12]，也可以对免疫球蛋白、细胞因子如TNF-α、IL-4、IL-6、IL-17等产生抑制作用[13]，同时能显著抑制炎性反应、骨吸收、骨髓水肿和关节破坏，故有人认为艾拉莫德兼具有NSAIDs和DMARDs的抗炎、抗风湿的双重作用[14]，是难治性RA病人的良好选择。国内外关于艾拉莫德治疗难治性RA的临床报道比较少，且关于艾拉莫德联合生物制剂治疗难治性RA的临床试验尚未有文献报道。本研究纳入的对象均为难治性重度活动RA病人，在接受艾拉莫德联合依那西普治疗12周后，各项临床指标(关节疼痛数、关节肿胀数、晨僵时间、DAS28评分、ESR、CRP、RF)明显改善(P<0.05)。与甲氨蝶呤组比较，艾拉莫德联合依那西普在改善难治性RA病人DAS28评分方面虽然未完全达到临床缓解，但仍具有明显的临床疗效(P<0.05)；在抑制ESR、CRP、RF以及改善晨僵时间、关节肿痛等症状方面疗效较好(P<0.05)。本研究也提示，该药在治疗难治性RA病人的不良反应方面有1例病人出现上腹部不适、1例病人出现腹泻，并未显示出血液系统以及肝肾功能方面的不良反应，亦无感染情况出现，因此，艾拉莫德联合依那西普对难治性RA病人具有确切的疗效，且在后续观察中病人未出现病情反复。

综上所述，艾拉莫德联合依那西普治疗难治性RA可以较快缓解RA相关症状和体征，不会增加不良反应，有较好的安全性，值得临床上推广。通过本研究，为临床治疗难治性RA提供新的治疗方法，但是由于本药尚未普遍用于临床，所以其治疗难治性RA具体作用机制以及长期使用出现何种不良反应等尚无结论，还需要更多的临床研究。