儿科肿瘤溶解综合征治疗现状和疾病负担调查

胡绍燕 储旻华 张天翔 姚星星 柳 丽 韩 屹

肿瘤溶解综合征（tumor lysis syndrome, TLS）是指肿瘤细胞自发或在化疗药物作用下短期快速溶解，细胞内物质及其代谢产物迅速释放入血，超出人体代谢功能而引起的代谢紊乱综合征。该疾病是血液系统恶性疾病中早期较常见的严重并发症，也可发生于其他恶性肿瘤，尤其在儿科，病情变化快， 发展迅速，若不能及时识别及正确诊治，可引起高尿酸血症、高钾血症、高磷低钙血症、心律失常以及急性肾功能衰竭甚至死亡[1-5]。本研究就儿童TLS的治疗现状和疾病负担进行调查分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究以11个国内城市作为调研城市，在每个城市的三甲综合医院或三甲儿童医院中各选取1—4名来自儿科或儿童血液科的临床医师作为对象开展问卷调查，共计获得访谈对象20名。调查对象的遴选标准：1）截至访谈时为三甲医院在职医师；2）过去一个月在儿科或血液科工作；3）职称为主任医师或副主任医师；4）具有急性髓细胞性白血病（AML）、急性淋巴细胞白血病（ALL）或高分化非霍奇金淋巴瘤（NHL）任一病种至少10年诊疗经验；5）治疗过TLS患者；6）就职医院位于北京、上海、广州、成都、武汉、沈阳、天津、济南、南京、杭州和苏州中任一城市。

1.2 方法

根据调查目的讨论并设计调查问卷，通过专家咨询和论证确定最终的调查工具。调查小组在2018年1—5月，对20名儿科医师进行定量访谈，从医师角度了解所在医院和科室每年收治的患者状况、医疗机构所采取的预防和治疗手段、患者的治疗费用等。

1.3 统计学分析

现场调查员按照调查问卷逐一对被调查医师进行提问，而后记录回答结果并完成问卷，问卷经复核无误后录入系统，对访谈记录整理和编码，采用Microsoft Excel 2016软件对调研所获得数据进行描述性统计分析（均值、中位数、标准方差、极值），从而获得TLS的治疗现状和疾病负担。

2 结果

2.1 TLS的预防和治疗现状

在AML、ALL和NHL患者中，TLS风险的高危人群比例分别为22.8%、29.1%和23.5%，低危人群的比例分别为77.2%、70.9%和76.5%。

SOC（Standard of Care）代表目前情况下的标准治疗方案，包括水化、碱化、别嘌呤醇、呋塞米、低分子右旋糖酐（DU）等。SOC在AML、ALL和NHL高危人群中的TLS预防失败率为10.2%～17.6%，低危人群中的TLS预防失败率为4.0%～7.7%。见表1。标准治疗方案（Standard of Care, SOC）在儿科AML、ALL和NHL患者中的TLS预防失败率分别为5.4%、9.7%和9.4%。

表1 高、低危人群中TLS预防失败率(%)

在TLS的预防过程中，SOC方案中的水化、碱化和别嘌呤醇使用比例均在50%以上，对于高危人群可高达100%。见表2。

表2 高、低危人群采取预防措施的比例(%)

水化、碱化、别嘌呤醇、呋塞米、DU等SOC仅能增加排泄和减少尿酸生成，对于已存在血液中的尿酸并无治疗效果，TLS是一种综合征，临床上存在诊断治疗标准不清晰情况，因此对于TLS的治疗通常会采取持续使用SOC基础上加用血液滤过（HF）。本研究显示HF在儿科AML、ALL和NHL患者治疗中导致的TLS相关失败率分别为13.9%、14.9%和15.7%。

3.2 TLS预防和治疗费用

预防TLS的总费用平均为6 894.2元，其中水化、碱化和别嘌呤醇等药品费用平均为1 042.4元，检查、治疗和住院等费用为5 851.8元。TLS治疗费用在AML、ALL、NHL患者中略有差异。儿科AML、ALL、NHL患者中，包括水化、碱化、别嘌呤醇等药品的费用分别为1 657.3、1 396.1、1 595.5元；检查、治疗、住院等费用分别为9 416.2、7 868.8、8 215.0元；对于需要HF治疗的患者，其HF治疗费用分别为9 141.2、10 858.8、10 094.1元。见表3。

3.3 疾病长期治疗费用

儿科AML患者的早期诱导治疗平均需要6.5个月，平均治疗费用为139 750.0元；后期维持治疗时间平均为12.7个月，平均治疗费用为92 875.0元。儿科ALL患者的早期诱导治疗平均需要8.8个月，平均治疗费用为118 750.0元；后期维持治疗时间平均为 18.3个月，平均治疗费用为111 500.0元。儿科NHL患者的早期诱导治疗平均需要4.8个月，平均治疗费用为119 000.0元；后期维持治疗时间平均为11.3个月，平均治疗费用为89 210.0元。在所有被访医生中，有15%的医生（n=3）认为发生TLS会增加患者的早期诱导治疗和后期维持治疗的治疗时间和费用。儿科AML、ALL、NHL患者，其早期诱导治疗时间分别延长了0.4、0.6、0.4个月，平均治疗费用分别增加7 900.0、9 050.0、6 800.0元；后期维持治疗时间分别延长1.2、2.6、0.9个月，平均治疗费用分别增加7 120.0、12 100.0、5 100.0元。见表4。

3.4 SOC和HF不良反应

SOC和HF在预防和治疗TLS过程中可能会产生一系列短期急性不良反应，见表5。HF除会引起短期急性不良反应外，4.2%患者会发生长期肾损伤，其中10.8%长期肾损伤需要长期治疗。患者治疗长期肾损伤的需要时间为（2.6±0.7）年，每年平均治疗费用为（72 400.0±57 094.31）元。

表5 SOC治疗TLS不良反应的费用

4 讨论

TLS是儿童血液肿瘤治疗中的一种严重并发症，是因为化疗导致的肿瘤细胞溶解破裂释放出细胞内容物，导致机体内分泌离子水平紊乱，导致高钾血症、高钙血症、高尿酸血症等症。TLS是一种急性并发症，一旦出现需立即治疗，未经控制的TLS会导致死亡[6]。

2015年英国血液学标准委员会（BCSH）指南：血液恶性肿瘤成人和儿童患者肿瘤溶解综合征的管理中对TLS的诊断标准进行了定义[7]，从体内血尿酸、血钾等相关物质含量和相关物质含量同基线含量相比上升幅度两个方面对TLS的诊断标准进行了定义。目前中国并无TLS相关指南，也没有严格的诊断治疗标准，目前临床医师会对儿童血液肿瘤患者持续使用别嘌呤醇、水化、碱化等措施进行预防和治疗TLS，以上这些情况导致了临床上对儿童血液肿瘤患者的TLS预防和治疗连续且分辨不清的情况。

表3 TLS预防和治疗费用(元±s)

表3 TLS预防和治疗费用(元±s)

注：-为无数据

人群类别 TLS预防费用 儿科AML治疗TLS费用 儿科ALL治疗TLS费用 儿科NHL治疗TLS费用水化 320.0±54.0 570.0±239.1 475.0±142.8 563.5±188.4 碱化 231.2±39.2 457.8±242.6 355.3±145.2 405.3±193.8 别嘌呤醇 99.5±16.1 197.8±96.2 197.8±96.2 246.8±145.9 呋塞米 116.7±28.3 146.7±32.8 145.0±33.1 156.9±42.5 DU 275.0±131.5 285.0±93.9 223.0±65.3 223.0±65.3 实验室检查 1 220.5±209.7 1 485.0±212.9 1 485.0±212.9 1 772.5±349.2 影像学检查 950.0±184.6 1 005.0±153.3 1 000.0±154.1 1 010.0±155.1 治疗费 1 130.0±488.7 4 403.5±2 089.7 4 003.5±1 784.9 3 911.0±1 733.6 日住院床位费 500.2±193.0 280.3±150.6 145.3±47.6 146.3±47.5 住院时间(d) 5.1±0.9 9.0±0.9 9.5±1.3 10.4±1.6 HF - 9 141.2±2 932.0 10 858.8±3 260.6 10 094.1±3 287.2

表4 疾病的长期治疗时间和费用±s)

表4 疾病的长期治疗时间和费用±s)

疾病种类 疾病阶段 未发生TLS时需要时间(月) 未发生TLS时需要费用 (元) 发生TLS后需要增加 时间(月) 发生TLS后需要增加 费用(元) 早期诱导治疗 6.5±1.5 139 750.0±22 420.8 0.4±0.3 7 900.0±5 457.0 儿科AML 后期维持治疗 12.7±2.0 92 875.0±18 623.1 1.2±0.8 7 120.0±5 279.3 早期诱导治疗 8.8±2.2 118 750.0±16 939.8 0.6±0.4 9 050.0±7 112.4 儿科ALL 后期维持治疗 18.3±2.1 111 500.0±19 561.3 2.6±1.7 12 100.0±10 888.5 早期诱导治疗 4.8±0.6 119 000.0±23 528.8 0.4±0.3 6 800.0±5 527.7 儿科NHL 后期维持治疗 11.3±1.6 89 210.0±14 153.8 0.9±0.6 5 100.0±3 510.8

本研究结果显示，目前的TLS预防和治疗措施是以水化、碱化和别嘌呤醇为主，配合使用呋塞咪、DU等措施，这与BSCH指南推荐的TLS预防手段是一致的，本研究显示不同血液肿瘤患者TLS预防失败率为5.4%～9.7%，其中高危人群的TLS发病率为10.2%～17.6%，与之前的研究结相似[8-9]。但从药物机制上来说，目前使用的这些手段其效果是减缓尿酸生成，碱化尿液以及增加和加速排泄，对于已经存在血液中的尿酸并无治疗效果。在这种情况下，大部分医师选择HF治疗TLS，对于目前的临床情况，HF为治疗TLS的最后一道保障，无法控制的TLS将导致死亡[6]。本研究中显示HF治疗失败率为13.9%、14.9%和15.7%，与以往研究[6]相似。为了降低患者TLS发生率和治疗失败率，在本研究中有医师表示会将使用HF的时间提前，在降低了患者的临床风险的同时，也增加了患者及其家庭的经济负担。

本研究也存在一定的局限性：由于本研究采取方便抽样的原则，选取了国内11个主要一线和二线城市的来自三甲医院的共20位主任和副主任医师进行定量访谈，该结果代表了经济相对发达地区的治疗情况。另外，本研究的费用数据源自不同地区医生的访谈结果，可能存在极端值的情况和医生的回顾偏倚。因此，在进行统计分析过程中，我们既关注数据平均值，同时也关注数据的中位值，从多个维度验证数据结果的可靠性。

目前儿童TLS患者的疾病负担重，当前的治疗手段在一定程度上并不能完全满足临床治疗需求，TLS相关的治疗失败率还处于较高水平，为患者和其家庭带来严重的疾病负担。