草乌甲素片临床应用的安全性评价

杜 毅 金 樑

草乌甲素是从云南特有植物滇西嘟拉中提取出来的化学单体药物，临床上主要用于类风湿性关节炎、骨关节炎、颈肩腰背痛、扭伤、挫伤等疼痛的治疗[1]。已有研究表明，草乌甲素以状态依赖性方式抑制NaV1.7和NaV1.8电流（其对伤害感受性疼痛具有重要意义）[2]，其中Nav1.8通道参与慢性炎症性痛觉过敏及在急性炎症性高伤害感受中发挥重要作用[3]。草乌甲素作为上世纪80年代国内自主研发的新型第三类镇痛药物[4]。由于其独特的疗效和作用机制，近年来已广泛应用于临床，并于2013年进入了《神经病理性疼痛诊疗专家共识》[5]。随着草乌甲素逐渐应用于疼痛治疗领域，临床医师和药理学家对其安全性有了更多的关注。

草乌甲素片说明书中的用法用量为每次0.4 mg，2～3次/d，而说明书中不良反应仅包括上市前临床研究的相关数据，如短暂性轻度心慌、恶心、唇舌麻木及心悸等。本研究拟通过对国家不良反应中心关于草乌甲素片上市后不良事件的报告数据进行统计分析，对草乌甲素片上市后的安全性进行进一步评价，为临床安全合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2009年1月至2017年9月国家药品不良反应监测中心关于草乌甲素片的药品不良反应（ADR）报告共570例，患者中男223例，女347例。

纳入标准：纳入ADR与草乌甲素片“肯定有关”“很可能有关”“可能有关”的报告。排除标准：重复提交的报告；数据前后矛盾且无法确定真实性的报告；关联性评价为“可能无关”“待评价”“无法评价”的报告。

1.2 方法

根据我国药品不良反应监测中心采用的关联性评价标准，重新对草乌甲素片ADR报告再次进行关联性评价，对来源ADR报告进行数据整理及标准化：1）将不同种类的不良反应/事件分别列出。2）将所有不良反应/事件按ICH国际医学用语词典MedDRA中文版16.0重新编码[6]。3）记录纳入ADR报告中患者一般情况、用药情况及ADR报告情况。

对不良反应的一般情况、不良反应系统类别、首次用药到不良反应发生时间、不良（反应）事件持续时间、不良反应关联性、合并用药、不良反应严重程度、不良反应表现，以及不良反应处理和结果进行评价。

2 结果

2.1 570例患者不良反应一般情况

570例发生不良反应患者中，合并用药167例，占29.3%；超剂量用药39例，占6.84%。570例患者中，发生率排名前3位的不良反应分别为胃肠系统疾病、神经系统疾病、皮肤及皮下组织疾病。见表1。570例发生不良反应患者中，50～60岁不良反应发生率最高，其次为40～50岁。见表2。

2.2 570例患者首次用药到发生不良反应时间

首次用药到发生不良反应时间为0～6 h患者最多。见表3。

2.3 570例患者不良反应/事件持续时间

患者中，不良反应/事件持续时间为0～6 h患者最多。见表4。

2.4 570例患者关联性评价

570例发生不良反应患者中，肯定、可能、很可能关联性评价498例，占87.37%。其中403例单独用药关联性评价：肯定178例，占44.17%，可能122例，占30.27%，很可能96例，占23.82%，其他7例，占1.73%。167例合并用药关联性评价：肯定43例，占25.75%，可能75例，占44.91%，很可能44例，占26.35%，其他5例，占3.00%。

表1 570例患者不良反应类型

表2 570例患者年龄分布

表3 570例患者首次用药到发生不良反应时间

表4 570例患者不良反应/事件持续时间

2.5 167例患者合并用药评价

167例合并用药患者中，大多数患者至少合并用一种药，有的合并用2 种或3种药。合并用药类别排名前3位的为中成药、其他（不在表5合并用药类别中的其他药物）、非甾体抗炎镇痛药物。见表5。

表5 167例患者合并用药类别

2.5 570例患者不良反应严重程度评价

570例发生不良反应患者中，403例单用药严重程度轻度393例，占97.52 %，中度 6例，占1.49 %，重度4例，占0.99%。167例合并用药严重程度轻度157例，占94.01%，中度3例，占1.80%，重度7例，占4.19 %。

2.6 570例患者不良反应表现

不良反应发生前4位的为恶心206例，占36.14%，心悸141例，占24.74%，口腔感觉减退92例，占16.14%，皮疹77例，13.51%。403例单用药患者中，不良反应发生前4位的为恶心157例，占38.96%，心悸116例，占28.78%，口腔感觉减退71例，占17.62%，呕吐43例，占10.67%。167例合并用药患者中，不良反应发生前4位的为恶心49例，占29.34%，皮疹35例，占20.96%，瘙痒31例，占18.58%，心悸25例，占14.97%。

2.7 570例患者不良反应处理和结果

570例发生不良反应患者中，需要用药处理124例，占21.75%，不需用药处理428例，占75.09%，不清楚18例，占3.16%。在124例不良反应用药处理患者中，有效121例，占97.58%，无效3例，占2.42%。见表6。

表6 124例患者不良反应处理结果

3 讨论

检索相关数据库，获得9篇涉及草乌甲素片剂不良反应的文献[4,7-14]。8篇临床研究中，主要不良反应为胃肠道不良反应，主要表现为恶心、呕吐、纳差等[4,7-9,14]，发生率3%～13.3%[7,9]；唇舌发麻发生率为1%～2.5%[8]；心慌发生率为1.5%[4]；肢体发痒发生率为0.7%[7]。另有1例草乌甲素片不良反应的病例报告，不良反应的表现为唇舌及面部发麻，头晕、心慌伴全身出冷汗，发生ADR时间距首次服药8 h，未予特殊处理于30 min后逐渐缓解[14]。

口服草乌甲素片剂后胃肠道ADR的发生率最高，神经系统、心脏系统、皮肤及皮下组织次之。本研究结果表明，570例发生不良反应患者中不良反应发生前3位的分别为胃肠系统疾病、神经系统疾病、皮肤及皮下组织疾病。与上述报道草乌甲素片剂发生ADR基本一致，且累及的各系统比例基本相同。不良反应经停药处理后预后均良好。但本研究上报数据中ADR种类多于说明书。

该药说明书中的常规用法为每次0.4 mg，每天2～3次，而从上报的报告情况来看存在超量用药情况，以0.8 mg/次居多，占超量用药的82.76%。本研究 570例不良反应患者中，非合并用药403例，多于合并用药的167例。超量用药39例少于非超量用药。有研究结果显示，随着草乌甲素剂量增加，ADR发生率也逐渐增加[1]，提示草乌甲素ADR发生与临床用量成正相关。

本研究中，排在前4位的ADR分别为恶心、心悸、口腔感觉减退、皮疹。与治疗膝骨关节炎常用的非甾体抗炎药（NSAIDs）比较，使用草乌甲素后胃肠道ADR的发生率少于NSAIDs类药物[9,12]。

有研究表明，餐后服用草乌甲素片未出现胃部不适症状[7]，故建议临床应餐后服用。对于草乌甲素导致的心脏方面的ADR机制目前尚不明确，而草乌甲素已被证明状态依赖性地阻断钠离子通道Nav1.7和Nav1.8，是否因为会作用于心脏的其他离子通道而产生不良反应，需要进一步研究证实。因此建议在患者使用该药物前需询问其是否有心脏方面疾病，若患者有该方面病史则应谨慎使用此药。

首次用药到发生不良反应时间为0～6 h患者最多。关于给药间隔，说明书中建议两次用药间隔时间不宜少于6 h，有研究表明[该药物的消除半衰期为（3.80±0.90）h，给药后6 h内，药物可从体内排出约65%，为避免药物在体内蓄积，建议服药间隔大于6 h[15]。因此临床使用时应尽量避免超剂量用药，同时在给药频次上建议两次用药时间间隔应大于6 h。

本研究570例发生不良反应患者中，无论是单用药或合并用药，发生轻度不良反应最多，亦有重度不良反应发生。以草乌甲素、不良反应为关键词搜集中文数据库中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台、中文期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库，共有4篇草乌甲素相关制剂引发的不良反应个案报道。其中有3例严重不良反应，反应类型均为严重的过敏反应，其中1例表现为药疹，2例表现为过敏性休克样反应[16-18]。本研究12例严重ADR报告中有4例患者分别因服用草乌甲素片而出现全身性过敏反应及药疹。综合本研究报告的4例及文献中报道的3例过敏反应，其共同特点为文献中报道的2例全身性过敏反应相对速发，多于第1～2次用药后出现，而本研究中的1例药疹病例相对早发，在用药2 h后出现，其他3例不良反应均于用药后3～7 d出现，过敏症状相对严重，均需入院治疗，治疗疗程相对较长。为减少该类ADR发生及发展，在开具处方前应尽量询问患者是否为过敏体质、之前服用该药物时是否发生敏反应。开具处方后应叮嘱患者密切关注是否发生过敏症状，若出现过敏症状应及时停药并就诊。

在治疗关节炎、脊椎病及各类疼痛时不可避免会出现合并用药情况，合并用药多为NSAIDs类、肌松药等。本研究中合并用药类别前3位为中成药、其他、NSAIDs。因此在合并使用上述药物时需密切关注患者是否出现相关ADR。本研究发现草乌甲素片与含有草乌或马钱子等毒性成分的中药制剂合用，口腔感觉减退和瘙痒的上报率有所增加、ADR发生距首次用药时间有提前趋势，但因为报告数量不足和ADR报告质量欠佳，不能得出明确的结论，需要后续进一步研究。故合并使用上述药物临床医生需要更密切关注患者相关用药反应。

本研究结果发现，570例不良反应患者中，需要用药处理124例，不需用药处理428例，即大部分发生不良反应患者无需治疗处理而自愈。在124例不良反应用药处理患者中，有效121例，无效3例。

本研究通过ICH国际医学用语词典（MedDRA）的应用，可以很好地解决国家不良反应中心自发呈报系统所收到报告的数据纷繁复杂、格式不统一问题。

根据编码后的ADR的相关数据的分析结果，建议临床医师在开具草乌甲素片前，应询问患者过敏史、心脏相关疾病史、既往用药史；开具处方时严格按照说明书，不宜超量，患者2次用药相隔时间应大于6 h；合并处方其他含有草乌等成分中成药时，应嘱咐患者关注相关ADR，如果发生不良发应，应及时停药就诊。

综上所述，570例草乌甲素片ADR报告的分析结果表明，常见的不良反应主要涉及胃肠系统疾病、神经系统疾病、皮肤及皮下组织疾病。多数常见不良反应相对早发，持续时间短，以轻度不良反应为主。严重不良反应上报率低，主要危险因素为相关心脏病病史和超剂量使用等。