艾尔巴韦格拉瑞韦与索磷布韦维帕他韦治疗 丙型肝炎的成本-效果分析

陈平钰 谢 青

丙型病毒性肝炎，是由丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus, HCV）感染引起的病毒性肝炎。在我国HCV基因1（GT1）型最为常见，占比58.2%[1]。据国家卫生健康委疾控局数据，2018年我国丙肝发病219 375例，发病率为15.792 6/10万；我国丙肝死亡99例，死亡率为0.007 1/10万[2]。丙型肝炎慢性化率为55%～85%[1]。慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C, CHC）患者长期无明显临床症状，但在其感染的后期，发展为肝硬化、肝癌的风险增高[3-5]，会给个人、家庭和社会带来巨大的直接经济负担和间接经济负担。

艾尔巴韦格拉瑞韦片（EBR/GZR）为直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents, DAAs），用于治疗GT1、4型成人CHC感染。在针对中国GT1型CHC的临床试验中，持续病毒学应答（sustained virological response, SVR）率高达98%。索磷布韦 维帕他韦片（SOF/VEL）是治疗成人CHC的泛基因型DAA治疗药物。

本研究旨在基于真实世界疗效数据，立足于我国医药卫生系统角度，对EBR/GZR与SOF/VEL治疗GT1型CHC进行药物经济学评价，为患者临床合理用药选择、医药卫生部门决策、资源优化配置提供经济学依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究以中国成年GT1型初治CHC患者为研究对象，且研究对象符合《中国丙型肝炎防治指南（2015年更新版）》中的CHC诊断标准：HCV感染超过6个月，或有6个月以前的流行病学史，或发病日期不明。抗HCV及HCV RNA阳性，肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析，亦可诊断[6]。

1.2 模型构建

通过构建Markov模型，模拟CHC的疾病进展和健康状态，根据每个健康状态的资源消耗和健康产出，估算患者终身不同治疗方案的直接医疗成本和产出。以质量调整生命年（quality adjusted life year, QALY）作为健康产出衡量指标。采用增量成本-效果比作为经济学评估结果指标。使用5%的年贴现率对所有成本和效用值进行贴现。

基于已发表的文献研究构建模型[7-8]，共包含15个健康状态，模型结构如图1所示。模型假设所有患者只接受1次治疗，且治愈后再复发患者不再接受治疗。模型中以F0～F4表示患者不同程度肝纤维化进展的状态。其中，F0代表无纤维化；F1代表汇管区纤维性扩大，但无纤维间隔形成；F2代表汇管区纤维性扩大，少数纤维间隔形成；F3代表多数纤维间隔形成；F4代表肝硬化[9]。以接受2种治疗方案的无肝硬化慢性HCV感染（F0～F3状态）患者或肝硬化慢性HCV感染（F4状态）患者作为研究起点，治疗后获得SVR的患者分别进展至F0～F3_SVR状态或者F4_SVR状态，其中F4_SVR状态的患者可能会退回到F3_SVR状态。治疗后没有获得SVR的患者和处于F4_SVR状态的患者按照疾病自然进展发生状态转移，处于F4_SVR状态的患者进入到后续肝病相关状态的概率远低于F4状态的患者。所有状态的患者均会发生全因死亡。以1年为循环周期模拟患者终身疾病进展，模型循环60个周期后，99.9%的患者发生死亡，则模型终止。

1.3 模型主要参数与数据来源

1.3.1 2种治疗方案的SVR与复发率以12周SVR作为治疗方案有效率的衡量指标。系统检索EBR/GZR与SOF/VEL的真实世界研究，纳入两种治疗方案针对基因1型CHC无肝硬化/肝硬化人群相关研究，最终纳入文献如表1、表2所示。通过OpenMeta [Analyst]软件，分别对两种治疗方案的有效率进行Meta分析。复发率通过公开发表的文献研究获取或计算最终输入模型的SVR与复发率[9-10]。见表3。

表1 索磷布韦/维帕他韦Meta分析所纳入研究持续病毒学应答情况[例(%)]

表2 艾尔巴韦/格拉瑞韦Meta分析所纳入研究持续病毒学应答情况[例(%)]

表3 2种治疗方案的12周持续病毒学应答情况 与复发率（95% CI）

1.3.2 2种治疗方案的成本2种方案的治疗成本根据企业提供的市场零售价计算。见表4。对于F0～F4、失代偿肝硬化及肝癌等直接医疗成本数据则来源于一项在中国开展的慢性HCV感染患者成本调研[18]，肝移植第1年和后续年的成本数据来源于中国肝移植注册统计数据[19]。见表5。

图1 Markov模型疾病进展

表4 2种治疗方案的给药方案与治疗成本

表5 2种治疗方案的直接医疗成本

1.3.3 疾病状态转移概率CHC感染患者的肝纤维化进展概率来源于一项大样本的Meta分析研究[20]。F4到DC、F4到HCC、DC到HCC的年转移概率来源于一项针对慢性HCV患者的5年随访研究[21]。根据文献研究，假设F4_SVR到失代偿性肝硬化和肝 癌的概率比F4到失代偿性肝硬化和肝癌的概率分别降低91.3%[22]和76.4%[23]。同时，F4_SVR存在一定概率退回到F3_SVR状态[24]。DC进行肝移植手术的概率来源于文献综述研究[25]，本研究假设肝癌患者每年进行肝移植手术的概率与之相同。见表6。

1.3.4 不同疾病状态的效用值状态F0-F3的效用值和获得SVR后F0_SVR-F4_SVR的效用值依据一项大样本Meta分析[26]，F4、DC、HCC等状态效用值来源于一项大型的面对面调查研究（含中国大陆和中国香港地区）[27]。见表7。

表6 疾病状态转移概率

表7 不同疾病状态的效用值

2 结果

2.1 2种治疗方案的成本-效果分析

两方案的成本-效果分析结果见表8。对于无肝硬化患者，EBR/GZR方案可延长患者的QALY（13.844 2 QALYs vs. 13.782 9 QALYs），且成本更低（82 199.8元vs. 94 470.4元），具有经济学优势；对于肝硬化患者，EBR/GZR方案可延长患者的QALY（12.668 7 QALYs vs. 12.557 1 QALYs）且成本更低（230 026.4元vs. 242 784.5元），同样具有经济学优势。

表8 2种治疗方案的成本-效果分析

2.2 敏感性分析结果

2.2.1 2种治疗方案的SVR、复发率和单价的单因素敏感性分析本研究选择两种治疗方案的SVR、复发率和单价作为单因素敏感性分析的参数，选择参数95%的置信区间或参数±20%作为变动范围进行单因素敏感性分析，分析单个因素变动对基础结果的影响程度。

结果表明，两种治疗方案的SVR、EBR/GZR的复发率和单价在设定的范围内变动时，均不会改变研究结论。

但是，当SOF/VEL方案价格取最低值（-20%）相比SOF/VEL治疗方案，EBR/GZR对于无肝硬化患者和肝硬化患者效用高，成本高，ICER值分别为26 914.2元/QALY和10 407.6元/QALY，小于3倍人均GDP（约18万元），具有经济学。当SOF/VEL方案复发率取下限值时，相比EBR/GZR，SOF/VEL对于无肝硬化患者和肝硬化患者，效用高，成本高，ICER值分别为117 411.7元/QALY和70 287.7元/ QALY，小于3倍人均GDP，具有经济学。

2.2.2 2种治疗方案成本-效果分析结果的概率敏感性分析当阈值设定为18万元（约为3倍中国人均GDP）时，对于无肝硬化人群，EBR/GZR方案具有经济学的概率为92.9%；对于肝硬化人群而言，EBR/GZR方案具有经济学的概率为87.8%。

当阈值从0增加到18万元时，成本效果可接受曲线见图2。对于无肝硬化人群，EBR/GZR方案相对于SOF/VEL方案存在85.9%～92.9%的概率具有经济学；对于肝硬化人群，EBR/GZR方案相对于SOF/VEL方案存在87.1%～87.8%的概率具有经济学。整体来看EBR/GZR方案的经济学高于SOF/VEL方案。

图2 2种治疗方案治疗基因1型慢性丙型肝炎的成本-效果可接受曲线

概率敏感性分析的结果基本与基础分析结果一致，认为EBR/GZR方案治疗我国基因1型慢性HCV感染患者，不论是否合并肝硬化，均更具有经济学。

3 讨论

自2017年以来，各种全口服DAAs药物相继在我国获批上市。相比于传统的以干扰素为基础的治疗方案，DAAs治愈率高、安全性好、疗程短、服用方便，为我国丙肝患者带来了希望，也有利于推动我国更快实现“消除丙肝”的目标。

EBR/GZR与SOF/VEL均为全口服、单一片剂的丙肝治疗药物，EBR/GZR是针对基因1、4型，SOF/VEL则为泛基因型药物。泛基因型药物让患者免去了基因分型检测的麻烦，减少了患者用于基因分型检测的支出。非泛基因型药物则实现了精准治疗、靶向治愈、“对症下药”。关于泛基因型药物与非泛基因型药物的选择与使用，目前在临床中仍存在一定的争议。

本研究构建Markov模型，分析EBR/GZR与SOF/VEL治疗基因1型CHC患者的成本-效果。研究结果发现，对于中国基因1型的CHC患者而言，不论是否合并肝硬化，EBR/GZR治疗方案更具有经济学。单因素敏感性分析与概率敏感性分析证明研究结果可信度较好。

EBR/GZR与SOF/VEL在其各自的三期临床试验中均达到了95%以上的SVR。由于真实世界数据的外部性较好，更贴近临床实际使用效果，因此本研究采用了2种药品在真实世界研究中的SVR。本研究中采用的价格均为药品的市场价，若其进入医保药品报销目录则会进行价格的下调，届时EBR/ GZR治疗基因1型CHC患者的经济学优势可能会更加明显。