内镜下精准食管胃静脉曲张断流术患者预后及生存状况分析

马佳丽，蒋煜，艾正琳，胡居龙，周玉玲，梁秀霞，李坪

食管胃静脉曲张破裂出血(gastroesophageal variceal bleeding， EVB)是肝硬化失代偿期的常见危重并发症，发病凶险，病死率高。尽管近年随着药物、内镜、介入、外科手术等治疗方法的不断进展，6周的死亡率高达20%左右[1]。约50%新诊断的肝硬化患者合并有食管胃静脉曲张，每年约有7%～8%的患者发展为食管胃静脉曲张，或原有的静脉曲张加重，每年约有12%的患者发生首次食管胃静脉曲张破裂出血[2]。胃静脉曲张发生率低于食管静脉曲张，胃静脉曲张破裂出血发生几率比食管静脉曲张破裂出血约低50%，然而，一旦发生胃静脉曲张破裂出血，输血率和死亡率均高于食管静脉曲张破裂出血[3-4]。胃静脉曲张(gastro-oesophageal varices， GOV)的分型是根据其与食管静脉曲张的关系及在胃内的分布[3]，分为GOV1型，为连续的食管曲张静脉沿胃小弯延伸至贲门以下2～5 cm，曲张静脉比较直，最为常见，约占所有胃静脉曲张的70%；GOV2表现为曲张静脉沿胃大弯测延伸并超过贲门，血管更长及迂曲，或呈结节隆起样改变，约占21%。孤立性胃静脉曲张(isolated gastric varices，IGV)根据曲张静脉在胃内的分布分为2型，IGV1型多位于胃底部，约占7%，IGV2型位于胃体、胃窦或幽门周围，仅占2%。IGV1的出血率最高，约达78%；GOV2其次，约为55%；GOV1和IGV2的出血率约为10%[5]。胃静脉曲张及出血的处理，一直临床面临的重大挑战。胃静脉曲张及出血的治疗，多采用组织胶注射或套扎等治疗[6]，从现实操作来讲，套扎很少用于胃静脉曲张的治疗，因为套扎圈脱落及其在曲张静脉遗留的溃疡，大大增加了静脉曲张出血及死亡的风险[2]。本研究对近10年内，于我院行内镜下精准食管静脉曲张断流术(endoscopic selective varices devascularization， ESVD)的肝硬化伴食管静脉曲张破裂出血患者进行回顾性研究，评价其近期、远期疗效及生存情况。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2010年10月至2017年12月，因肝硬化伴食管胃静脉曲张破裂出血于首都医科大学附属北京地坛医院就诊，并行ESVD治疗的患者。纳入标准：①根据患者的临床数据、影像学检查和/或病理组织学检查结果，符合肝硬化诊断；②因活动性的胃静脉曲张破裂出血就诊；③行ESVD治疗。排除标准：①合并有肝癌或其他恶性肿瘤患者；②合并心、肺、肾、脑、血液等重要脏器严重疾病影响患者生存期者；③曾接受TIPS、脾栓塞、脾切除+断流术等门脉高压干预治疗患者；④临床资料不完整，数据严重缺失者。最终纳入患者827例。此次研究方案获首都医科大学附属北京地坛医院伦理委员会批准【京地伦科字(2018)第(021)-01号)】。

1.2 仪器与材料

内镜设备使用OLYMPUS 260/H260，附件及使用药品为波士顿一次性穿刺针23 G，组织胶(贝朗，康派特)，聚桂醇(陕西天宇)。

1.3 治疗方法及疗效评估

术前常规予血管活性药物(特例加压素、生长抑素及其类似物)、预防抗生素(头孢美唑)，贫血较重者予输血治疗，长期使用非选择性β受体阻滞剂患者予暂时停用，待出血停止后继续长期使用。ESVD根据患者门脉CTA及胃镜下曲张静脉走形，辅助以钛夹、超声内镜。内镜下用透明穿刺针寻找血管来源支，选择血管来源支作为靶静脉，采用改良的“三明治夹心法”，快速向血管内注射聚桂醇2.0～3.0 mL+组织胶0.5～1.0 mL+空气2.5 mL+生理盐水3.0 mL(STAN)。注射针及操作部有效长度约1.5 m，容量约1.2 mL，将聚桂醇和组织胶注入血管后还有2.5 mL空气注入注射针内，可是注射针内的组织胶一次性完全注射入静脉内。注射完毕，撤回针尖，外鞘轻压注射点3～5 s后拔针，防治组织胶外溢、阻塞内镜通道，影响视野。用穿刺针多点穿刺来判断食管胃血流是否阻断，如已充分阻断，首次治疗完成。1～2周内复查，根据血流有无充分阻断酌情再次治疗或3月后复查。若患者静脉曲张基本消除，每隔6月-1年入院复查或通过电话随访方式了解再出血及生存情况。随访截止至患者死亡或2018年10月30日。

1.4 观察指标及标准

记录患者入院后内镜治疗前1周内的常规人口学及临床指标，如年龄、性别、血常规(白细胞、中性粒细胞、血红蛋白、血小板)、肝肾功能(AST、ALT、总胆红素、白蛋白、肌酐)、凝血(国际化标准比值)、腹部超声(门脉内径、脾脏厚度)及肝硬化并发症(腹水、肝性脑病)情况等。内镜下可见曲张静脉活动性出血(渗血、喷血)，在未发现其他部位有出血灶，但有明显静脉曲张的基础上发现有血栓头，定义为食管胃静脉曲张破裂出血[7]。早期再出血：出血控制后72 h至6周内活动性出血；迟发性再出血：出血控制6周后出现活动性出血[8]。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 一般资料

自2010年10月至2017年12月，共纳入827例肝硬化伴食管胃静脉曲张破裂出血，并行ESVD治疗患者。男性594例，女性234例，平均年龄(49.92±10.65)岁，白细胞(4.73±3.33)×109/L，中性粒细胞(3.39±2.86)×109/L，血红蛋白(92.48±27.87)g/L，血小板(77.01±56.47)×109/L，ALT(40.83±68.24)U/L，AST(47.53±73.64)U/L，总胆红素(28.64±46.10)μmol/L，肌酐(69.30±60.04)μmol/L，白蛋白(32.67±6.12)g/L，国际化标准比值((international normalized ratio, INR)1.32±0.24，门脉内径(12.80±2.11)mm，脾脏厚度(54.25±10.37)mm。

2.2 再出血情况

827例肝硬化伴食管胃静脉曲张破裂出血患者在组织胶注射治疗后，均成功止血(图1)。我们通过追诉病历记录及电话随访方式，了解患者的再出血情况。827例患者中，早期再出血16例，占1.93%；迟发性再出血248例，占29.99%。

图1急性胃静脉曲张出血及内镜下组织胶注射治疗 A：急性胃静脉曲张破裂出血；B：胃静脉曲张出血内镜下组织胶注射治疗

2.3 生存情况

827例患者平均随访时间为59个月，随访时间达3年的603例患者中115例死亡，随访时间达5年的435例患者143例死亡。患者1年、2年、3年、4年及5年的累计生存率为91.8%、88.6%、85.3%、81.9%和79.5%(图2)。以死亡为研究终点，将死亡患者分为2组，1年内死亡患者68例和1年后死亡患者85例。我们将两组患者的入院后行胃镜治疗前的常规临床及实验室指标进行比较，发现年龄、脾脏厚度、ALT、AST、总胆红素、肌酐、国际化标准比值及Child 评分在两组间存在显著差异。生存期较长患者的肝脏功能优于短期内死亡组(表1)。

图2 ESVD术后患者生存曲线

表1 1年内死亡及1年后死亡患者指标差异

注：以上资料为患者入院后内镜治疗前数据

3 讨论

组织胶注射治疗是目前国际上公认的胃静脉曲张出血的主要治疗方法，在控制出血方面效果良好[9]。在这部分患者中，被证明比结扎和硬化治疗更有效和安全，并且在欧洲、中东和亚洲被认为是标准的治疗方法，使用已超过25年[10]。同时，也有研究发现，胃底组织胶注射治疗食管胃静脉曲张有较好的预防出血的疗效[11]。传统的治疗方法为“三明治夹心法”(碘油-组织胶-碘油)，已取得了较好的疗效，但碘油是一种栓塞剂，有导致异位栓塞发生的可能。由李坪主任首先提出的ESVD，通过精准探寻并阻断食管胃静脉曲张来源支的方法，来治疗食管胃静脉曲张。在胃底寻找主干血管来源支，先用聚桂醇充分灌注血管，再用组织胶封堵血管。聚桂醇为血管粘膜硬化剂，大量注射于粘膜内将会产生深大的溃疡，甚至穿孔，组织胶准确注射与血管内，可阻断血流，其组织相容性好，即使部分注射于组织内，对机体损伤小。空气可保证组织胶第一时间进入血管，防止助手配合失误，造成组织胶堵针，空气滞留在组织胶内，无法进入体循环，临床使用中无空气栓塞发生的出现。ESVD充分发挥了这3种物质的长处，协同作用，达到治疗食管胃静脉曲张的目的[12]。

Al-Bawardy等人将成功的胃静脉曲张栓塞(gastric variceal obstruction)定义为组织胶注射治疗后1月内无再发出血，他们发现，进行传统的组织胶注射治疗后，1月内再出血率为8%[9]。本研究发现，进行ESVD治疗后，6周内的再出血率为1.93%，明显低于传统治疗组。美国三级医院近10年的数据(2005.6-2015.5)发现，57例患者因急性的胃静脉曲张破裂出血行内镜下组织胶注射治疗，2例患者发生早期再出血，再出血率为3.5%；对其中41例患者进行了随访，8例患者在1年内发生了再出血，出血率19.5%[13]。也有一些研究发现更高的再出血率，Koziel等人回顾性分析了35例因大量胃静脉曲张出血行紧急内镜下组织胶注射治疗患者35例，32例患者(91.4%)成功止血，6例患者在治疗后4天内发生再出血，再出血率高达17%[14]。本研究中，对我院8年余来，采用ESVD方法治疗急性食管胃静脉曲张破裂出血患者，早期再出血率(72h-6周)仅为1.93%，明显高于传统治疗患者。目前国内指南将迟发性出血定义为出血控制6周后出现活动性出血，即出血控制后6周至患者死亡前再发出血均考虑为迟发出血，迟发出血的时间定义国内外尚不一致，相关研究较少，Akahoshi等人发现组织胶注射治疗后，1年，5年及10年的累计无再出血率约为64.7%，57.2%和48.2%[15]。本研究对827例患者进行随访研究，统计迟发再出血率为29.99%，明显优于前期传统治疗研究报道。

本研究中，患者1年、2年、3年、4年及5年的累计生存率为91.8%、88.6%、85.3%、81.9%和79.5%，相比较6周死亡率高达20%[1]，患者的存活率明显提高。韩国有一项较大样本的回顾性研究发现，127例胃静脉曲张接受组织胶注射治疗患者，6个月，1年，3年和5年的累计生存率分别为92.1%，84.2%，64.2%和45.3%，均明显低于本研究的ESVD组患者[16]。

我们将1年内死亡患者和1年后死亡患者进行比较，生存期长的患者显示出更好的肝功能，肝硬化患者食管胃静脉曲张破裂出血的发生与患者肝脏功能明显先关，肝脏功能越差，出血率越高[17]。静脉曲张破裂出血被认为是肝硬化失代偿的表现，但是死亡率与患者是否合并有其他并发症相关，若为患者唯一的肝硬化并发症，其5年死亡率为20%，但若合并有腹水、肝性脑病等其他并发症，5年死亡率大于80%[18-19]。本研究将随访过程中死亡患者以1年死亡为临界线，生存期较长患者拥有更好的肝脏功能，与前期研究结果相一致。

本研究发现，ESVD作为一种全新的微创手术方式，治疗食管胃静脉曲张，经过8年余的随访，发现其近期疗效及远期疗效均优于传统治疗组，体现良好的治疗效果，使广大食管胃静脉曲张患者从中获益。