曲妥珠单抗联合花青素治疗150例曲妥珠单抗耐药乳腺癌患者的临床疗效评价

艾宝銮

东营市同安胸外科医院内科，山东东营 257000

乳腺癌严重危害女性健康，在癌症致死原因中排名靠前[1]。其中约25%-30%乳腺癌患者的人类表皮生长因子受体 2 （human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）过表达，通常提示患者预后不良，对化疗、内分泌治疗不敏感[2]。克服曲妥珠单抗的耐药，并提高对肿瘤细胞的杀伤是临床亟需解决的问题。花青素是存在于植物中的天然水溶性色素，属黄酮类化合物[3-4]。研究发现，花青素具有抑制乳腺癌发生，促进乳腺癌细胞凋亡，抑制乳腺癌细胞增殖、转移、侵袭和血管生成的作用[5-6]。而体内报道较少，特别是涉及乳腺癌患者的人群研究。因此，选取该院于2016年3月—2018年11月该院收治的150例患者为研究对象，将曲妥珠单抗和花青素联合使用，总结曲妥珠单抗联合花青素治疗乳腺癌患者（HER-2过度表达）的临床疗效和安全性，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择东营市同安胸外科医院收治乳腺癌患者150例，年龄 30～75岁，平均年龄(50.13±5.82)岁。150 例患者包括新辅助治疗、辅助治疗和复发转移后的患者。经病理学确诊为乳腺癌，57例 （38%）HER-2免疫组化检测阳性（++）；93 例（62%）强阳性（+++）。 应用荧光原位杂交技术（Fluorescence in situ hybridization，FISH） 检测，HER-2 阳性53例（35%）。150例患者中接受曲妥珠单抗治疗方案的为75例（对照组），接受曲妥珠单抗联合花青素辅助治疗方案的为75例（实验组）。患者血常规、肝肾功能、心电图均正常，无药物过敏者。研究过程受该院伦理委员会的监督，通过患者及其家属同意，签署治疗知情同意书。比较患者的各项基本资料，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1方法 对照组：静脉输注注射用曲妥珠单抗(国药准字J20110020)，首次给药量为4 mg/kg，随后应用 2 mg/kg作为维持治疗剂量，1次/周，连续用药30周。实验组：曲妥珠单抗剂量及用法与对照组相同。在对照组基础上，口服矢车菊素-3-O-葡萄糖苷和芍药素-3-葡糖苷（（苏州宝泽堂医药科技有限公司），6 mg/（kg·次），1 次/周， 连续至少使用8周。根据患者具体情况采取合理、有效的手术方案。两组患者分别于治疗前后进行常规检查，包括血常规、心电图及肝肾功能等。每隔一周检测左心室射血分数（LVEF），患者的LVEF回复正常，下降率超过15%,则停止治疗。

1.2.2疗效评价 临床效果采用RECIST 1.0实体瘤相关标准进行评价[7]，分为 4个等级：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），缓解率为 CR 和PR之和，控制率为CR、PR和SD之和。化疗两个周期后评估疗效。

应用美国国家癌症中心毒性分级标准评估药物的不良反应，具体为无毒性（0级）、轻度（Ⅰ级）、中度（Ⅱ级）、重度（Ⅲ级）及危重（Ⅳ级）。

1.3 统计方法

使用SPSS 19.0统计学软件处理数据，对研究中的所有数据进行分析和处理，计数资料使用[例(%)] 表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果

所有患者进行了为期两个周期的化疗，做评价疗效。如表1所示，观察组缓解率为65.33%，控制率为93.33%。对照组缓解率为49.33%，控制率为82.67%。观察组近期疾病控制率与缓解率均高于对照组。经统计学处理，两组差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表1。

表1 两组研究对象疗效对比

2.2 患者获得手术情况

观察组乳房切除率为75.00%，对照组为96.15%，观察组乳房切除率明显低于对照组（P＜0.05）；观察组获取手术率为58.67%，对照为34.67%，获取手术率明显高于对照组（P＜0.05）见表 2。

表2 两组患者治疗缓解率中获得手术情况对比[n（%）]

2.3 常见不良反应

观察组恶心呕吐、肝功能损害的发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组和对照组骨髓抑制Ⅰ～Ⅳ度发生率差异无统计学意义异 （P＞0.05），见表3。

表3 两组患者不良反应对比情况[n（%）]

3 讨论

乳腺癌是世界范围内严重威胁女性健康的最常见的恶性肿瘤之一，在乳腺上皮细胞中表达，并不包括乳腺，其重要性相对较低。鉴于癌细胞易脱落，并且伴随淋巴液或血液转移到全身各处，严重威胁生命安全[8]。近年来，曲妥珠单抗(赫赛汀，Herceptin)作为一种新型分子靶向治疗药物面世，是一种人工合成的单抗，能够显著提高HER-2阳性乳腺癌患者的生活质量。曲妥珠单抗主要通过结合HER-2的胞外结构域而选择性阻断HER-2相关信号通路，从而治疗HER-2阳性乳腺癌[9]。但曲妥单抗耐药性是目前最大的临床挑战，单药治疗的效率下降，联合其他种类的化疗药物的有效期仅能持续5～9个月。花青素具有通过非抗氧化和非抗炎途径防治乳腺癌、食管癌、肺癌、直肠癌、黑色素瘤等多种肿瘤的发生和发展的功能，并且具有无毒、不致畸、不致癌、不致敏、不致突变等优势特性[10]。花青素治疗乳腺癌的作用机制包括抑制肿瘤细胞增殖、诱导肿瘤细胞凋亡及抑制血管生成等，较少出现关于乳腺癌患者的群体报道。所以将曲妥珠单抗和花青素联合使用，总结曲妥珠单抗和花青素联合使用在乳腺癌患者中的临床应用和疗效。

研究结果中，观察组患者的缓解率和控制率均明显高于对照组(P＜0.05)，说明联合治疗方案整体效果显著，有效控制病情发展。经过治疗，观察组患者手术获取率显著高于对照组(P＜0.05)，表明曲妥珠单抗联合花青素能够提高根治的机率，从而有助于延长患者生命期。安全性调查中发现，观察组的不良反应发生率低，说明联合治疗方案的安全性更高。刘俊[11]文献研究结果显示，76例患者应用曲妥珠单抗联合化疗方案治疗后，疾病控制率94.74%，缓解率68.42%，明显高于单纯采用曲妥珠单抗方案的84.21%和52.63%(P＜0.05)，虽然与该次研究化疗方案存在一定差异，该研究也是类似的研究结果，在该文研究结果中，观察组缓解率为65.33%，控制率为93.33%，明显优于对照组缓解率为49.33%，控制率为82.67%。WEIHUA LIU和XIN LI[12-13]通过细胞实验和动物实验的研究结果得出，花青素能够有效解决乳腺癌曲妥珠单抗耐药的问题，为该的研究提供理论依据。

综上所述，临床上采用曲妥珠单抗联合花青素应对HER-2阳性乳腺癌患者妥珠单抗耐药现象，显著提高临床疗效，有效控制疾病，安全性高，值得在临床上推广应用。