胰激肽原酶联合阿魏酸钠治疗早期糖尿病肾病疗效

王凯 陈华

摘 要 目的：評估胰激肽原酶联合阿魏酸钠治疗早期糖尿病肾病患者的疗效及对炎症、肾间质纤维化指标的影响。方法：选择2016年8月至2017年8月收治的早期2型糖尿病肾病患者84例，随机分为对照组42例，给予口服胰激肽原酶肠溶片240 U，每日3次，共6周；试验组在此基础上静脉滴注含有0.3 g阿魏酸钠的0.9%氯化钠注射液250 ml，每日1次，共6周。观察两组血糖、血肌酐及尿蛋白排泄率水平，比较两组炎症因子（白细胞介素-6和C反应蛋白）、内皮素ET-1水平及结缔组织生长因子（CTGF）水平。结果：两组治疗后BUN、血肌酐、24 h UAER水平均显著低于治疗前（P<0.05），且试验组低于对照组（P<0.05）。两组治疗后IL-6及高敏CRP水平均低于治疗前（P<0.05），且试验组显著低于对照组（P<0.05）。两组治疗后ET-1及CTGF水平均低于治疗前（P<0.05），且试验组均显著低于对照组（P<0.05）。结论：胰激肽原酶联合阿魏酸钠治疗可有效改善早期糖尿病患者肾功能、内皮功能、炎症水平以及肾间质纤维化指标，对糖尿病肾病有显著保护作用。

关键词 糖尿病肾病；胰激肽原酶；阿魏酸钠；结缔组织生长因子

中图分类号：R587.1 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2019）12-0012-03

Therapeutic effect of pancreatic kallikrein combined with sodium ferulate in the treatment of early diabetic nephropathy

WANG Kai1， CHEN Hua2（Inpatient Department of Zhuqiao Community Health Service Center of Pudong New District， Shanghai 201323， China； 2. General Practice Department of Siping Community Health Service Center of Yangpu District， Shanghai 200093， China）

ABSTRACT Objective： To evaluate the efficacy of pancreatic kallikrein combined with sodium ferulate in the treatment of early diabetic nephropathy and the influence on inflammation and renal interstitial fibrosis. Methods： Eighty-four patients with early type 2 diabetic nephropathy admitted from August 2016 to August 2017 were selected， and randomly divided into a control group with 42 cases that were given oral pancreatic kininogenase enteric-coated tablets 240 U， 3 times a day for 6 weeks； on this basis， the experimental group received intravenous infusion of 250 ml of 0.9% sodium chloride injection containing 0.3 g sodium ferulate once a day for 6 weeks. The levels of blood sugar， serum creatinine and urinary protein excretion were observed， and the levels of inflammatory factors（interleukin-6 and C-reactive protein）， endothelin ET-1 and connective tissue growth factor（CTGF） were compared between the two groups. Results： The levels of BUN， serum creatinine and 24 h UAER in the two groups were significantly lower than those before treatment（P<0.05）， and the experimental group was lower than the control group（P<0.05）. After treatment， the levels of IL-6 and high-sensitivity CRP in both groups were lower than those before treatment（P<0.05）， and the experimental group was significantly lower than the control group（P<0.05）. After treatment， the levels of ET-1 and CTGF in both groups were lower than those before treatment（P<0.05）， and the experimental group was significantly lower than the control group（P<0.05）. Conclusion： The treatment of pancreatic kallikrein combined with sodium ferulate can effectively improve the renal function， endothelial function， inflammation level and renal interstitial fibrosis index of early diabetic patients， and has a significant protective effect on diabetic nephropathy.

KEY WORDS diabetic nephropathy； pancreatic kininogenase； sodium ferulate； connective tissue growth factor

近年来，随着我国糖尿病发病率的逐年升高[1]，作为糖尿病最常见的微血管并发症之一的糖尿病肾病已成为造成终末期肾衰竭发病的主要原因[2-3]。临床上，对于糖尿病肾病的治疗策略首先还是早发现、早治疗，阻止疾病的进一步进展。阿魏酸钠是一种新的非肽类内皮素受体拮抗剂，是川芎、当归等主要成分阿魏酸的钠盐，研究显示阿魏酸钠能有效减少实验糖尿病大鼠蛋白尿。胰激肽原酶是蛋白水解酶，是激肽系统的主要限速酶，研究显示胰激肽原酶具有扩张血管、改善糖尿病患者的微循环作用[4]，对糖尿病肾病具有一定的保护作用。本研究探讨胰激肽原酶联合阿魏酸钠对早期糖尿病肾病患者的疗效及对血浆炎症、肾间质纤维化指标的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年8月至2017年8月在浦东新区祝桥社区卫生服务中心全科门诊收治的早期2型糖尿病肾病患者84例，均符合世界卫生组织糖尿病诊断标准[5]，按Mogensen糖尿病肾病分期标注划分为早期糖尿病肾病患者，即6个月内至少连续2次尿蛋白排泄率（UAER）达30～300 mg/d（20～200 mg/min）。按随机数余数分组法将患者分为对照组42例，其中男性19例，女性23例，平均病程（10.47±4.17）年；平均年龄（61.27±6.49）岁；试验组42例，其中男性18例，女性24例；平均病程（10.23±4.54）年；平均年龄（61.44±6.15）岁。两组患者的一般临床资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。所有入组患者均排除泌尿系感染、急慢性肾炎、肾结石、充血性心力衰竭、发热、酮症酸中毒、以及近期使用肾毒性药物及中毒等可能引起肾损伤及蛋白尿的因素。

1.2 方法

所有患者均接受常规糖尿病运动及饮食指导，并给与降糖治疗，必要时给与降压及调脂药物干预。对照组口服胰激肽原酶肠溶片（商品名怡开，常州干红生化制药股份有限公司）240 U，每日3次，共6周，以降低蛋白尿。试验组在此基础上静脉滴注含有0.3 g阿魏酸钠（华北制药股份有限公司）的0.9%氯化钠注射液250 ml，每日1次，共6周。

观察治疗前后患者的平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）、空腹血糖（FBG）、肌酐（Cr）、血清尿素氮（BUN）、Cys C、UAER、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、血清内皮素（ET-1）和结缔组织生长因子（CTGF）水平的变化。生化指标检测仪器为日立7600全自动生化仪；24 h尿UAER采用免疫比浊法检测（英国朗道公司试剂）；CRP、IL-6、内皮素及结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）均采用ELISA法检测（美国R&D公司试剂）。

1.3 统计学分析

采用SPSS 13.0软件进行统计分析，计量资料用均数±标准差表示，行t检验，多组比较采用方差分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后FBG和MAP变化

治疗后对照组的MAP和FPG水平均较治疗前降低，分别为[（139.5±22.4）mmHg比（126.2±19.6）mmHg，F=31.2，P<0.05]和[（10.5±1.5）mmol/ L比（7.6±0.4）mmol/L，F=63.4，P<0.05]。治疗后试验组的MAP和FPG水平均较治疗前降低，分别为[（124.2±18.5）mmHg比（126.2±19.6）mmHg，F=24.2，P<0.05]和[（6.4±0.3）mmol/L比（7.6±0.4）mmol/L，F=23.5，P<0.05]。治疗后试验组的MAP和FPG水平亦低于对照组（P<0.05）。

2.2 两组治疗前后肾功能指标的变化

两组治疗后BUN、血肌酐、24 h UAER水平均显著降低（P<0.05），且试验组低于对照组（P<0.05，表1）。

2.3 两组治疗前后炎症因子水平变化

两组治疗后IL-6及高敏CRP水平均显著降低（P<0.05），且試验组显著低于对照组（P<0.05，表2）。

2.4 两组治疗前后ET-1及CTGF水平变化

两组患者治疗后ET-1及CTGF水平均显著下降（P<0.05），且试验组均显著低于对照组（P<0.05，表3）。

3 讨论

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常见、最严重的微血管并发症，目前已成为终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）的第二位病因，仅次于各种肾小球肾炎，其高患病率导致了糖尿病患者的高致死率和高致残率。关于DN的发病机制目前尚不明确，可能与血管内皮功能障碍、慢性炎症及氧化应激等因素有关，高血糖与上述因素叠加最终导致患者微血管功能障碍、基底膜增厚和肾间质纤维化。

作为蛋白水解酶，胰激肽原酶是体内激肽系统的主要限速酶，在体内主要通过激活激肽系统，使激肽原酶降解为激肽，后者可通过抑制系膜细胞增生，水解胶原，防止基底膜增厚；激活磷脂酶，促进肾髓质分泌前列腺素E；？同时激肽可通过作用于动脉壁和毛细血管，扩张肾小球毛细血管，降低血管阻力和跨膜毛细血管静水压，增加肾血流量改善微循环；从而增加肾血流量。同时，作为一种活化因子，胰激肽原酶还可抑制血小板聚集，降低血黏度，能激活纤溶酶原，提高纤溶系统活性，预防肾毛细血管球微血栓形成，起到减少尿蛋白、改善肾功能的作用[5-6]。