肿瘤精准康复研究进展

毛丹丹 钱玲 王维林

摘 要 恶性肿瘤已成为目前全球主要的死亡原因之一，并随着全世界老龄化社会的到来发病率剧增。大量研究证明，肿瘤发生在器官组织，表达在细胞，根源在基因，了解自身的遗传差异情况，制定个性化策略是康复和预防的重要方面。近年来，肿瘤的精准康复已经成为研究热点。全文对肿瘤的治疗、预防和康复等展开论述。

关键词 肿瘤；预防；康复；个体化

中图分类号：R730.9 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2019）12-0003-03

Progress in research of tumor precision rehabilitation

MAO Dandan1， QIAN Ling1， WANG Weilin1， 2（1. Shanghai Institute of Oncology Biotechnology， Shanghai 200030， China； 2. Shanghai Institute of Oncology， Shanghai 200030， China）

ABSTRACT The malignant tumor has become one of the leading causes of death worldwide， and the incidence of the malignant tumor has increased dramatically with the advent of an aging society worldwide. A large number of studies have proved that tumors occur in the organs and tissues， express in the cells and root in the genes， and understanding the genetic differences of oneself and developing a personalized strategy are important aspects of rehabilitation and prevention. In recent years， the precise rehabilitation of tumors has become a research hotspot. This paper discusses the treatment， prevention and rehabilitation of tumor.

KEY WORDS neoplasm； prevention； rehabilitation； individualization

2018年6月国家癌症中心公布的最新数据显示，全国恶性肿瘤的发病率为270.59/10万，死亡率为163.83/10万，我国恶性肿瘤5年生存率从10年前的30.9%提升到40.5%，但与发达国家仍有较大差距[1-2]。然而，在重治疗、轻预防、杂康复的理念下，由于缺乏规范的康复方案和系统化的健康管理，往往一旦发现肿瘤已经到晚期，错失治疗良机。同时，治疗后缺乏个体化及精细化的康复方案，导致康复有效性降低、复发转移率高等问题。因此，肿瘤康复已成为中国公共卫生领域的难题，提高肿瘤的“早防、早诊和早治”的个性化治疗和康复是肿瘤患者乃至全社会的期盼，发展肿瘤精准康复技术迫在眉睫。

1 肿瘤管理现状

“健康中国2030”战略提出以全生命周期的健康管理为核心目标，2018中国肿瘤健康管理大会首席专家论坛建议肿瘤“两全”健康管理新策略，肿瘤管理应覆盖癌症早期预防及高危筛查、急病期多学科规范化诊疗、慢病期跨学科管理的“全方位、全周期”管理。“全周期”指肿瘤健康管理需覆盖三大周期，即癌前周期、癌症治疗周期和慢病周期。“癌前周期”面向健康人群，关注高危人群，呼吁定期筛查，实现预防与早诊、早治。“癌症治疗周期”面向癌症患者人群，以癌症治愈为核心，为患者提供全程、多学科规范化综合治疗。“慢病周期”面向癌癥慢病化康复人群，提倡以患者为中心，进行全方位、跨学科的健康管理。

2 肿瘤治疗

目前，肿瘤治疗主要有外科疗法（手术）、化学疗法（化疗）、放射治疗（放疗）和靶向治疗等，这些治疗手段各有其特点，但亦都有其局限性，单纯依赖一种治疗手段均难以取得理想的治疗效果，因此个体化的综合治疗方案尤为重要。

如何有效提高5年生存率是近年来的研究重点，其中特异性靶向药物在提高肿瘤临床疗效方面的作用已有目共睹[3]。伊马替尼具有抑制bcr/abl融合基因的酪氨酸激酶活性、人血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor recepter，PDGFR）和干细胞因子受体c-kit活性，已用于治疗慢性粒细胞白血病、Ph染色体阳性的急性淋巴细胞白血病和胃肠间质瘤。美国临床肿瘤协会（ASCO）报道，在早期三阴性乳腺癌和BRCA1/2突变乳腺癌新辅助化疗中，Iniparib+卡培他滨+卡铂效果较好。曲妥珠单抗仅适用于HER2基因阳性的乳腺癌患者，而阿扎胞苷则是首个被美国食品和药物管理局（FDA）批准的去甲基化的表观遗传药物，用于骨髓增生异常综合征的治疗，这些治疗方案均显示了显著的疗效。

近年来，肿瘤免疫治疗已然成为最热门的肿瘤治疗手段之一。Shain等[4]的研究表明，免疫治疗在各种恶性肿瘤，特别是在晚期黑素瘤、肾和肺癌的临床试验中表现出理想疗效。细胞免疫治疗以及以PD1/PDL1为代表的免疫检查点抑制剂也已在临床广泛应用。其他一些肿瘤相关疗法，包括代谢调节疗法、肿瘤干细胞、CRISPR/Cas9基因编辑技术等都已成为近期研究热点，将会成为肿瘤应用的研究方向。

3 肿瘤预防

世界癌症研究基金会（WCRF）和美国癌症研究所（AICR）在最新版专家报告《饮食、营养、运动和癌症：全球视角》[5]中回顾了5 000万人大数据和数以百计的证据，指出通过改变饮食、营养和运动等方式，30%～50%的癌症可预防。许多科学研究及有效控制活动表明，40%以上的肿瘤是可以通过改变或避免主要的危险因素而得到预防[6-7]。早期预防研究發现，通过肺癌高危人群筛查可使肺癌病死率下降20%，疫苗接种亦使肝癌、宫颈癌病死率大幅度下降，选择性雌激素受体调节剂的应用使女性乳腺癌高危人群发病率降低50%，低剂量阿司匹林可以预防结直肠癌、胃癌以及食管癌的发生等。

传统医学是我国防治肿瘤的特色与优势，对肿瘤的早期预防亦有一定成效。侯浚等[8]采用复方苍豆丸（由山豆根、绿茶、苍术组成）治疗重度不典型增生，使5年食管癌变率降低45.3%。魏华民[9]通过构建Lewis肺癌C57BL/6小鼠肺转移模型，采用小动物活体成像和定期取材（肺、瘤体）两种方法，观察双参颗粒对原位肿瘤及肺转移的影响，初步结果证实双参（西洋参、三七等）颗粒可以预防L-IKKaKA/KA肺鳞癌的发生。

研究证实，肠道菌群能防治结肠癌和非结肠癌等肿瘤，主要通过调节机体免疫、抗炎、代谢使致癌物失活、抗氧化诱导肿瘤细胞凋亡等机制发挥作用[10]。Verma等[11]研究发现，与对照组相比，DMH诱导大鼠CRC前，给予共生的鼠李糖乳杆菌+嗜酸性乳杆菌+菊糖，能降低肿瘤发生率。Singh等[12]采用悉生小鼠模型的研究显示，丁酸盐可激活CD4+ T细胞和树突状细胞表达FoxP3，诱导Treg细胞的分化和扩张，纤维可以通过微生物和丁酸盐依赖方式防止结肠癌的发生。

此外，阻止肿瘤发展到免疫耐受阶段、抑制微小残余癌灶复发作用的肿瘤免疫预防也逐渐被人们所认识。肿瘤化学预防已成为近期研究热点，运用天然或合成的化合物、不断发现新的靶点进行肿瘤预防，对降低肿瘤的发病率、提高生存率具有重要意义。

4 肿瘤康复

肿瘤康复期患者是指经过手术、放疗、化疗等治疗手段后，处于恢复期的患者。肿瘤康复包括预防性康复、恢复性康复、支持性康复、姑息性康复等。针对患者个体定制解决方案，主要内容包括心理康复、合理饮食营养、躯体与功能器官康复、疼痛管理、生活指导、定期复查、不良反应处理、家庭和社会支持等。王霞和杨宇飞[13]报道，良好的情绪和心态对癌细胞有强大的杀伤力，是药物所不能替代的。胡君娥和严研[14]的研究结果显示，集体心理治疗可缓解肿瘤患者的焦虑和抑郁，提高整体生活质量。张丽娟[15]的随机对照试验结果显示，吞咽功能训练可改善头颈部肿瘤患者放疗引起的吞咽困难。杨永等[16]的研究显示，采用综合的康复方法“杂合以治”，往往能最大限度地发挥康复效果，达到“多靶点”康复目的。陶新等[17]调查分析肿瘤放化疗患者的营养风险、营养不足发生率及营养支持情况，发现肿瘤放化疗患者营养风险发生率较高，但营养支持率较低，且营养支持存在不合理性，规范化营养风险筛查和营养支持值得进一步推广。

近年来，大量临床研究证实中医药在肿瘤预防与康复中起着积极作用，特别是在提高患者生存质量、对放疗和化疗的减毒增效、预防肿瘤转移与复发等方面显示了明显优势。何裕民[18]以调整为先、零毒为佳、护胃为要的王道调整为治则，在肿瘤治疗上取得了较好的疗效。季昆明和黄美琴[19]发现健脾益肾冲剂具有控制化疗后骨髓抑制、减轻消化系统反应、防治周围神经毒性、减轻放射性炎症、提高放化疗完成率及临床疗效等辅助作用。刘嘉湘等[20]用益气养阴的复方益肺抗瘤饮治疗非小细胞肺癌，提示中药有减少恶性肿瘤转移的作用。张培鑫等[21]采用中医综合康复治疗方案治疗肿瘤患者，有效率为93.3%，能够有效缓解疼痛，提升生活质量，疗效显著。于尔辛建议癌症患者的忌口可以根据中西医学的实践加以判定。中国科学院陈凯先院士提出，需要以“精准诊断”“精准治疗”两大问题为切入点，坚持突出中医药个性化、动态化、整体性诊疗理念，推动中医药的创新发展。目前，一些中医的基础研究已经开始往精准方面切入，如王霞等[22]的实验发现猫人参提取物可通过降低Cyclin D1蛋白表达，降低亚硝基胍诱发的胃癌发病率，但是个体化精准化还不高。当前，仍存在社会支持体系不健全，从社会上得到的经济、职业等方面支持不足等很多问题。同时，由于肿瘤康复涉及基础医学、遗传学、分子生物学、中医学、营养学、心理学、社会学等多个学科，需对肿瘤患者进行全面和全程管理，精准医学推动肿瘤康复的个体化模式，已成为未来的发展趋势。王维林研究团队创造性地提出了GPSR肿瘤精准康复导航（G—gene基因，P—prevent预防，S—special特殊，R—repress压制），首次推出基因检测联合细胞早期变化事件检测并结合精准营养干预，应用传统中医宏观论结合现代科学技术的微观，提出精准中医理念，为患者带来个体化、精准化、立体化的康复方案，并在肿瘤康复指导实践中已取得显著成效。

5 GPSR肿瘤精准康复

随着“常见重大疾病全基因组关联分析和药物基因组学研究”项目的启动，全基因组测序、外显子测序、转录组学测序以及氨基酸测序等基因检测技术的日益革新，可以更早地发现肿瘤发生、发展的驱动突变，建立更加精密、精准的肿瘤诊断系统，从而更好地指导肿瘤精准康复[12，23]。癌症治疗的研究取得了长足的进步，如靶向检测、治疗药物种类繁多等，但5年生存率依旧很低，死亡率却在上升。然而，目前尚无针对肿瘤精准康复的文献报道。

GPSR不同于以往的肿瘤康复，其内容整合了基础医学、分子生物学、流行病学等多学科的研究成果，从遗传学、细胞学、营养学、康复医学、传统医学等多学科论述思考，结合临床医学与基因、细胞的关联性，首次提出了多学科、个体化、立体化、全方位的肿瘤精准康复新策略，采用抗衰老、抗氧化及抑瘤干预方案。基因检测分析显示，如患者亚硝胺类致癌物质代谢能力及黄曲霉素代谢能力弱，易使这类食物中所含的致癌物质蓄积体内而致癌，患者自身免疫保护能力弱，突变细胞抑制能力也弱，极易促使肝硬化向肝癌转化。对细胞早期变化事件定期监测随访，如衰老细胞从5.01上升至21.27，DNA甲基化从个别指标阴性到多点阳性。建议进行个体化饮食调整，施以肠外营养补充，阻止病情继续恶化，依据个体化营养平衡能力检测结果，补充多种维生素、叶酸、深海鱼油等，规避致癌物的暴露，同时注意即时影像检查及监控衰老细胞指标。这一切都是为降低或减少致癌因素的暴露状况、减缓肿瘤细胞发展速度，让组织器官的病变慢发生、晚发生或不发生，从而达到有效康复提高生活质量，延长生存期（图1）。

6 总结

《中国癌症防治三年行动计划（2015—2017）》提出“坚持预防为主、防治结合中西医并重，加强癌症防治体系建设，提高癌症防治能力，实施癌症综合防治策略和措施”的总体目标，体现了对肿瘤精准医疗、精准康复的要求。在精准医学时代，必须从分子层面理解肿瘤特性并进行临床指导，通过基因组大数据与临床信息间的匹配问题，研究肿瘤精准康复生物标志物。GPSR肿瘤精准康复导航提出的精准导航新方案从源头上遏制肿瘤的发展及转移，大大提高了康复的有效性。随着生物信息学、大数据分析工具以及组学等手段的不断发展，肿瘤康复和预防一定会得到长足发展。

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