近25年结节性红斑患者中结核感染特点的Meta分析

钟娇娇 贺雨南 张军民

结节性红斑(erythema nodosum, EN)是常见的脂膜炎, 临床表现以红斑、皮下结节为主，通常是对称且非溃疡性的，主要位于小腿伸侧[1,2]。EN可能是多种全身系统性疾病的首发症状，如：结核感染、链球菌感染、结节病、炎症性肠病、药物不良反应等[3]。其中，结核分枝杆菌感染所致的结核性结节性红斑(tuberculous nodular erythema)[4-12]因无结核感染的临床表现，在考虑EN病因时常被经验不足的医生忽略。

在导致EN的众多病因中，细菌感染所占比例最高，如链球菌、结核杆菌等，国外TB的患病率较低，TB并非EN的常见病因。而中国作为结核病流行病区之一，患病人数居世界第二，且存在大量潜伏结核感染的患者，TB在EN的病因构成中所占比例应大大高于国外[13]。虽然目前国内外已有不少关于结核性结节性红斑的临床分析，但单个研究的病例数有限，且存在一定随机误差，不同国家、地区、时间段进行的研究结果间结论不尽相同。本研究通过广泛的文献检索，共纳入27篇文献，采用Meta分析单个率合并的方法，探讨1993-2018年中国EN患者中结核感染率的特点，并与其他发展中、发达国家地区进行对比，为临床诊治结核性结节性红斑提供一定数据依据。

1 资料和方法

1.1 检索策略 检索PubMed、Embase、MEDLINE、CNKI(中国引文数据库)、CBM(中国生物医学文献数据库)、 万方数据库，收集国内外公开发表的文献，发表年限为1993年1月至2018年9月。 PubMed检索式为：(erythema nodosum OR nodular erythema OR nodular panniculitis [tiab])AND (tubercul* OR PPD test OR Mantoux’s test OR T-spot test[tiab])。CNKI：检索框内输入：结节性红斑、结节红斑、结核。

1.2 纳入标准和排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)1993-2018年间国内外有关结节性红斑的回顾性病例分析；(2)文献提供患者的年龄、性别、地区等一般资料及病因构成；(3)结核感染的判定标准：PPD试验强阳性、T-SPOT试验阳性、结核抗体阳性、活动性结核或陈旧性结核的影像学证据、痰或气道分泌物涂片抗酸染色阳性、痰培养结核阳性等检查结果中至少一项。

1.2.2 排除标准 (1)关于结节性红斑的病例报告、综述及实验性研究；(2)重复发表或资料来源相同的文献；(3)病例数小于10或偏倚严重的文献；(4)资料不全，无法提取结节性红斑的总例数及其中合并结核例数数据的文献；(5)1993年以前的文献。

1.3 文献筛选 由2名研究者独立检索相关文献，通过阅读文献标题和摘要进行初筛，再对文献全文进行阅读，根据纳入及排除标准筛选出符合要求的文献。对双方纳入的文献进行比对，不一致的文献仔细阅读全文后讨论是否纳入。

1.4 统计学方法 提取地区、年龄、EN总例数、结核性结节性红斑例数、结核病灶分布等资料，创建数据汇总表格。运用Stata 12.0软件中的metan命令进行单个率的Meta分析，采用Freeman-Turkey双正反弦变换法进行率的合并运算。进行异质性检验，若结果为I2<50%，异质性较低，采用Fixed, Inverse Variance模型；若结果为I2>50%，异质性较高，采用Random, I-V heterogeneity模型。若仍存在较高异质性，进行亚组分析异质性来源。

2 检索结果

文献检索流程见图1，所有数据库除去重复的文献共检索487篇，根据纳入标准通过标题或摘要初筛出64篇相关文献，进一步阅读全文后去除数据不全、综述及无关文献，最后共纳入文献27篇，其中国内11篇[14-24]，国外16篇[25-40]。

图1 文献检索流程

2.1 一般情况 所纳入文献的第一作者、发表时间、EN总例数、结核性结节性红斑病例数、国家/地区等情况见表1。纳入文献的样本量共2014例：包括国内东、中、西部10个不同的省、直辖市或自治区的1019例和来自国外土耳其、法国、西班牙、瑞士等多个国家的995例。样本量最小为10例，最大为283例。

2.2 EN中TB的感染率

2.2.1 国内 国内EN患者共1019例，其中结核性结节性红斑患者277例，通过异质性检验提示数据存在较大异质性(I2=88.1%)，因此对数据采用Random,I-V heterogeneity模型合并，显示近25年来，中国EN患者TB的感染率为25.4%(95%CI:17.9%～32.9%)。

但结果仍存在较高异质性(I2=88.1%)，进行敏感性分析显示各项研究对最终结果的影响差异不大。为分析异质性来源，对国内研究按照地区、年龄、调查时间进行亚组分析。结果显示将东部、中部、西部地区进行亚组分析后，异质性消失，I2=2%。结果(图2)显示，中国东部地区EN患者结核感染率为16.0%(95%CI:4.9%～27.1%)；中部EN患者的结核感染率为27.9%(95%CI:22.0%～33.7%)；西部EN患者结核感染率为32.5%(95%CI:28.3%～36.7%)。Meta回归显示地区因素可以解释异质性的来源(P=0.02<0.05)。

2.2.2 国外 国内EN患者共995例，其中结核性结节性红斑患者52例，数据存在高度同质性(I2=0.0%)，因此对数据采用Fixed,Inverse Variance模型合并，结果(图3)显示近25年来，国外患者TB的感染率为6%(95%CI:0～12%)。纳入的国外文献中的国家均不在WHO公布的30个结核高负担国家名单内，发病率均低于50/10万，且异质性(P=0.998>0.05)无统计学差异，因此不再进行亚组分析。

2.3 结核性结节性红斑的病灶分布 纳入的文献中有5篇报道了193例EN患者结核的病灶分布，数据异质性较低，结果(见表2)显示，肺结核占结核性结节性红斑的44.4%(95%CI:34.4%～54.4%)；淋巴结核占结核性结节性红斑的11.1%(95%CI:6.7%～15.5%)；其他类型的结核(如：结核性胸膜炎、乳腺、卵巢结核等)占7.1%(95%CI:1.4%～12.9%)；仅结核相关实验室检查(如：PPD-test，T-SPOT、抗结核抗体等)阳性，但未发现确切结核病灶占38.3%(95%CI:28.9%～47.6%)。结核的病灶分布构成比存在差异性(P<0.001)。

表1 纳入文献的基本信息

表2 结核性结节性红斑患者的结核病灶分布

图21993-2018年中国东部、中部、西部EN患者TB的感染率的森林图

图3 1993-2018年国外EN患者TB感染率的森林图

3 讨论

EN的常见病因在不同国家、地区之间差异较大，为了缓解患者痛苦、降低诊断成本和缩短治疗时间，每个地区应考虑各自EN的常见病因。中国是全球第二大结核病高负担国家，结核患病人数仅次于印度。据全国第五次结核病流行病学抽样调查报告显示，2010年15岁及以上人群活动性肺结核的患病率为459/10万,涂阳肺结核患病率为66/10万。本研究数据显示，近25年中国TB在EN中构成比为25.0%，即在中国每4例患有结节性红斑的患者中即有1例感染TB，若这部分患者在寻找EN病因时没有考虑到TB感染，未能针对病因治疗会造成EN的久治不愈，增加患者负担。而在发达国家和地区，如法国、西班牙、新加坡等，目前EN的主要病因是链球菌感染以及结节病、白塞病等系统性疾病[41]，本研究显示近二十五年TB在发达国家和地区的EN中感染率仅占4%，结核性结节性红斑的发病率已显著下降。而在一些较为发达的发展中国家，如：土耳其、以色列、突尼斯等，EN中TB患者占9%[42，43]。中国在诊治EN患者时应更多地考虑病因是否为结核感染，同时可通过结核性结节性红斑患者的就诊发现更多潜伏性结核患者，从而更好地管控结核疫情。

亚组分析显示，中国东部、中部、西部TB占EN的感染率分别为16.0%、27.9%、32.5%，差异有统计学意义。这与中国结核流行病学分布特点是一致的，中国西部地区结核疫情较重，结核的防控力度相对不足。我们发现，中国东部地区在2000年后EN患者TB的构成比从6.7%提高到了26.4%，可能与中西部人口大量向东部流动有关。虽然流行病学调查中国结核的发病率正逐渐降低，但Meta回归显示TB在EN中的发病率并未随时间而降低。

此外，结核性结节性红斑在临床上常常缺乏咳嗽咳痰、胸痛咯血、午后低热、乏力盗汗等活动性结核的典型表现，全身症状仅表现为发热、关节肿痛，且实验室检查中痰涂片、痰培养、痰结核DNA定量检测中也未能检出结核分枝杆菌，仅为结核菌素试验阳性或强阳性，白细胞、降钙素原、C反应蛋白等炎症指标轻度升高，提示大部分结核性结节性红斑患者为潜伏性结核感染。在本文统计中，结核性结节性红斑患者中有44%表现为肺结核；而根据相关文献报道[44]，肺结核占全部结核病患者的88.1%～90.3%，因此，若EN患者合并结核感染证据时，应更多考虑病灶存在于肺外组织。而肺外结核的临床表现复杂多样，抗酸染色、分枝杆菌培养等传统实验室检查检出率低，而结核分枝杆菌初次感染后，常通过上呼吸道引起的原发灶的感染，后沿淋巴管到达颈部淋巴结，或结核杆菌入血后到达颈部淋巴结，造成淋巴结核的发生，因此淋巴结核是肺外结核的常见形式。一般情况下，淋巴结核在结核中所占比例低于5%[45]，但本文合并EN的肺外结核患者中，淋巴结核居于首位，占全部结核性结节性红斑患者的11%，这可能与淋巴结核在免疫系统的作用有关，因此若发现EN患者出现淋巴结肿大，推荐进行淋巴结穿刺活检[46]。仍存在21%的患者通过实验室及影像学检查均未寻找到病灶，在进行诊断时建议联合应用T-SPOT试验、结核抗体检测、荧光定量PCR等方法以提高潜伏性结核的检出率[47]。

根据相关文献报道[44]，肺结核占全部结核病患者的88.1%～90.3%。本文统计中，结核性结节性红斑合并的系统结核类型亦以肺结核为最多，占44%。虽然淋巴结核在结核中所占比例低于5%，本文统计中淋巴结核占第二位。因此在怀疑结核性结节性红斑诊断时，应首先进行肺部影像学检查，如果发现淋巴结肿大时，推荐进行淋巴结穿刺活检。有高达38.3%的病例未发现明确的结核病灶，临床上缺乏咳嗽咳痰、胸痛咯血、午后低热、乏力盗汗等活动性结核的典型表现，仅表现为发热、关节肿痛，且实验室检查中痰涂片、痰培养、痰结核DNA定量检测中也未能检出结核分枝杆菌，仅为结核菌素试验阳性或强阳性，白细胞、降钙素原、C反应蛋白等炎症指标轻度升高，提示有相当一部分患者合并潜伏结核感染，因此在怀疑诊断时，建议联合应用PPD试验、T-SPOT试验、结核抗体检测等方法以提高潜伏性结核的检出率[47]。

我国属于结核流行病区，在结节性红斑患者的诊治中，应充分考虑结核感染的可能性，应详细询问患者是否有结核病史、结核接触史或结核家族史。当怀疑EN的病因与结核感染相关时，充分完善结核相关检查以明确诊断，包括PPD试验、T-SPOT试验、结核抗体测定等免疫学检测筛查结核感染，痰涂片、痰培养、荧光定量PCR等病原学检测确定病原体，肺部影像学检查判断是否合并肺结核，必要时进行穿刺活检明确淋巴结核情况。经相关检查确诊为结核性结节性红斑患者，应进行早期、联合、适量、规律、全程的规范化抗结核治疗，即使皮损消退后仍应坚持足疗程用药。有研究认为[48]，在结核流行区对PPD阳性的EN患者，即使缺乏其他结核感染证据，也应采用诊断性抗结核治疗。

本次关于结核性结节性红斑的系统综述存在一定的局限性，主要包括：(1)纳入数据分析的国家数有限，且未包含除中国外的结核高负担国家；(2)纳入的文献对结核分布记录的准确性无法评估，混杂因素难以控制；(3)没有分析不同年龄的EN感染率或结核分布的差异；(4)未对抗结核治疗后结核性结节性红斑的转归情况做出数据分析。

综上所述，中西部地区的结核感染率高于东部，但东部地区TB在EN的病因中所占的比例有升高的趋势。结核性结节性红斑患者中，肺结核所占比例最高，肺外结核中淋巴结核所占比例最高，但仍有相当一部分患者并未发现明确的结核病灶。中国是世界上结核人数第二的国家，在考虑EN患者的病因时，必须给予TB感染充分的重视，完善PPD试验，T-SPOT试验、结核抗体测定、荧光定量PCR、肺部影像学等检查、必要时进行淋巴结穿刺活检。经相关检查确诊为结核性结节性红斑患者，应进行早期、联合、适量、规律、全程的规范化抗结核治疗。