生物制剂治疗以心脏瓣膜病变为主要表现的白塞病8例

丁艳霞，李超然，刘金晶，史 婧，李 璐，赵 岩，曾小峰，张奉春，许尚栋，郑文洁

白塞病(Behçet’s Disease, BD)是一种病因未明的慢性复发性血管炎性疾病，以口腔、生殖器溃疡、眼炎和皮肤病变为主要特征，可累及全身任何大小和类型的血管。BD心脏受累临床表现多种多样，可以表现为心包炎、瓣膜病变、心脏内血栓、心包炎、心肌损害、传导系统受累以及冠状动脉病变，约占BD总数的1.0%～7.0%，病死率较高[1-3]。其中瓣膜病变起病隐匿，临床诊断困难，且可以在BD典型症状前出现，常导致漏诊或误诊，临床上不乏看到心脏病变多次换瓣膜手术后发生瓣周漏、瓣膜脱落等严重并发症，之后才确诊BD的病例。瓣膜病变主要累及主动脉瓣，常并发升主动脉扩张或升主动脉瘤，少数可见二尖瓣和三尖瓣病变，临床表现以心功能不全为主，部分并发心律失常，当内科治疗不能有效控制症状时，常需外科手术干预。围手术期激素和免疫抑制剂的应用可以减少术后严重并发症的发生，但部分患者反应欠佳。本文回顾性分析8例应用生物制剂治疗以心脏瓣膜病变为主要表现的BD患者的临床资料，以期为BD瓣膜病变患者的治疗提供经验。

1 对象与方法

1.1 对象

回顾性分析2016年6月至2018年8月北京协和医院收治的8例以心脏瓣膜为主要表现且应用生物制剂治疗的BD患者临床资料。BD诊断(分类) 标准采用1990 年国际研究小组(International Study Group, ISG)标准[4]，或2014年BD国际标准(International Criteria for BD, ICBD)[5]。如不满足以上诊断标准，结合心脏表现及手术病理，经专家会诊、并排除其他引起心脏瓣膜病变如风湿性心脏病、先天性心脏病、感染性心内膜炎、梅毒、系统性红斑狼疮、大动脉炎等疾病，可临床诊断为BD。

1.2 方法

记录患者的年龄、性别、病程、临床症状、瓣膜病变出现的时间、实验室检查、影像学资料、药物治疗、疗效、手术及病理、随访情况。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 患者一般特征

8例患者中6例符合2014年ICBD标准，2例经专家会诊、手术病理并排除其他疾病后临床诊断为BD。8例均为男性，平均年龄(39.9±7.7)岁，平均病程(11.8±6.0)年。其中7例在出现瓣膜病变后才被确诊BD，1例于确诊BD后2年出现瓣膜病变，仅2例行第一次手术前被确诊BD。从出现首个BD临床症状(8例均为口腔溃疡)到发现瓣膜病变的时间为2～20年，平均(9.3±6.0)年。

2.2 临床表现

8例患者中，5例因出现活动后胸闷、气短、夜间阵发性呼吸困难等心功能不全的表现就诊，2例为体检发现主动脉瓣膜病变，1例因咳嗽就诊发现主动脉瓣膜病变。

BD系统表现：8例均有口腔溃疡，外阴溃疡4例，毛囊炎6例，结节红斑2例，关节炎3例，血管病变2例(主要表现为主动脉弓部穿透性溃疡及吻合口动脉瘤)。

2.3 实验室检查

8例患者中5例第一次手术前有血沉(erythro-cyte sedimentation rate, ESR)及C反应蛋白(C-reaction protein, CRP)检测记录，ESR和CRP水平均升高，分别为(41.8±24.8)mm/h、(24.9±15.3)mg/L。病程中8例均检测抗核抗体(antinuclear antibody, ANA)及抗可提取核抗原(extractable nuclear antigen, ENA)谱，仅1例ANA 1∶320颗粒型，但ENA谱阴性；4例检测抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibody, ANCA)，均为阴性；3例检测抗内皮细胞抗体(anti-endothelial cell antibody, AECA)，其中1例1∶10阳性；1例检测抗磷脂抗体，结果阴性。

2.4 超声心动图

8例患者术前均行超声心动图检查，主要表现为主动脉瓣膜病变。其中，主动脉瓣关闭不全8例，升主动脉扩张2例，二、三尖瓣关闭不全3例，主动脉窦瘤或主动脉窦部扩张2例，瓣周脓肿或赘生物3例。

2.5 手术治疗及病理

8例患者行手术治疗共18例次，其中2例行1次手术，2例行2次手术，4例行3次手术(表1)。其中单纯主动脉瓣置换术9例次，Bentall手术5例次[1例同时冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting, CABG)1例次]，Carbrol手术1例次，主动脉瓣联合二尖瓣置换术1例次，主动脉瘤腔内隔绝术1例次，瓣周漏封堵术1例次。4例患者有术后病理资料，术后病理表现为主动脉瓣膜组织慢性炎症及纤维素样坏死，局部淋巴细胞浸润。

2.6 围手术期用药

8例患者共行18例次手术，其中10例次手术前记录到患者ESR和(或)CRP水平升高，3例次术前未应用激素或免疫抑制剂，7例次围手术期应用激素、免疫抑制剂和生物制剂治疗，用药后ESR和CRP显著下降，ESR从30(18～79)mm/h降至7(2～11)mm/h (P<0.05)，CRP从26.50(2.75～82.50)mg/L降至1.56(0.13～22.53)mg/L(P<0.05)。

表1 8例以心脏瓣膜病变为主要表现的白塞病患者围手术第1次手术期用药及并发症Table 1 Perioperative medication and complications in eight BD patients with cardiac valve involvement

ADA:阿达木单抗；AR:主动脉瓣反流；AVR:主动脉瓣置换术；AZA:硫唑嘌呤片；CABG:冠状动脉旁路移植术；CTX:环磷酰胺；HCQ:羟氯喹；IFX:英夫利西单抗；LEF:来氟米特；MTX:甲氨蝶呤；MR:二尖瓣反流；P:泼尼松；PVL:瓣周漏；TCZ:托珠单抗；THD:沙利度胺；#该患者第3次瓣周漏后应用激素、CTX及IFX治疗，随访9个月瓣周漏较前好转，暂不需手术治疗

8例患者中2例应用激素联合免疫抑制剂后炎症指标控制欠佳，遂加用生物制剂;6例因病情需要近期行手术治疗，为快速控制炎症并减少术前激素用量，加用生物制剂。其中，2例应用英夫利昔单抗(infliximab，IFX)，4例应用托珠单抗(tocilizumab，TCZ)，1例应用TCZ效果欠佳后改用IFX，1例先后应用阿达木单抗(adalimumab，ADA)和TCZ。应用生物制剂后，8例患者激素用量显著下降，从用药前(41.3±15.3)mg 降至手术前(14.7±3.9)mg(P<0.05)。

2.7 结局

8例患者先后出现瓣周漏10例次，均为单纯主动脉瓣置换术后，且术前未用激素/免疫抑制剂治疗者8例次。具体如下：

第1次手术后6例出现瓣周漏，均为单纯主动脉瓣置换术，且术前均未用激素/免疫抑制剂。其余2例围手术期经激素联合环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX)及TCZ治疗，Bentall手术后随访11个月和8个月均未出现并发症。

6例患者行第2次手术，其中2例围手术期经激素、CTX及TCZ/ADA治疗，Carbrol术或Bentall术后随访24个月和13个月未见瓣周漏；1例仅激素联合沙利度胺治疗，Betall术后出现主动脉吻合口动脉瘤；3例术后2～4个月出现瓣周漏，均为单纯主动脉瓣置换，其中1例术前未用激素及免疫抑制剂，1例围手术期应用激素及TCZ(术前术后各1次后停用)，另1例围手术期应用激素联合CTX，但TCZ治疗不规律，ESR/CRP反复升高。

4例患者行第3次手术，术后1例出现瓣周漏，为单纯主动脉瓣置换术，且术前仍未用激素/免疫抑制剂，后经激素联合CTX及IFX治疗，随访9个月ESR和CRP维持正常，复查心脏彩超瓣周漏较前好转，病情稳定暂不需手术治疗。另外3例，1例行主动脉瘤腔内隔绝术，术后应用激素联合CTX及TCZ，随访10个月未见瓣周漏或动脉瘤，1例围手术期应用激素联合CTX及IFX，Bentall手术后随访13个月未出现并发症，1例在术后应用激素联合CTX及TCZ积极治疗后行瓣周漏封堵术，随访6个月未出现并发症。

3 讨论

BD瓣膜病变罕见而严重，临床可表现为活动后胸闷气短、咳嗽或咳血，部分患者无症状。炎症反应是BD瓣膜病变的病理基础：升主动脉炎引起主动脉瘤样扩张导致主动脉瓣关闭不全，炎症亦可直接累及瓣膜造成瓣膜脱垂或撕裂等[3]。BD瓣膜病变常在首次症状出现多年后发病且多需外科手术干预，首诊科室往往非风湿免疫科，加上缺乏特异的实验室检查，常造成漏诊或误诊。由于受累瓣膜及血管被炎性细胞浸润而松脆易损，BD患者在未明确诊断的情况下接受主动脉瓣置换术，术后瓣周漏的发生率极高，大部分患者须行第2、3次手术，多次手术预后极差。

抗炎和免疫抑制治疗对BD瓣膜病变的围手术期处理至关重要。Jeong等[6]对19例因白塞病主动脉瓣膜病变行手术治疗的患者进行为期平均77.4个月的随访，结果显示患者整体死亡率与手术炎症指标即ESR和CRP呈正相关。研究显示，高CRP水平及术后缺乏免疫抑制剂的应用是BD心血管手术患者术后发生并发症的危险因素[7]。围手术期激素和免疫抑制剂治疗能减少BD瓣膜病变患者术后瓣周漏的发生[8]。对于瓣膜病变紧急，需要尽快手术治疗的患者，应快速使用药物将炎症指标控制正常。然而免疫抑制剂起效较慢，手术治疗又限制了大剂量激素的应用，围手术期应用生物制剂可以快速控制炎症，允许激素快速减量，创造手术时机。本组患者围手术期加用生物制剂后，炎症指标迅速下降，激素得以快速减量，为尽快手术创造了条件。

近年来，生物制剂治疗各种难治性BD均取得了显著效果。2018年欧洲风湿病联盟(European League Against Rheumatism, EULAR)BD管理指南推荐肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)抑制剂用于治疗难治性白塞眼病、血管白塞及神经白塞[9]。TCZ在激素、免疫抑制剂效果欠佳时用于治疗难治性BD也取得了一定疗效。但生物制剂成功治疗BD的报道大多集中在白塞眼病、白塞脑病等并发症，国内尚没有关于生物制剂治疗BD并发瓣膜病变的报道。本组BD患者多数反复出现瓣周漏或主动脉吻合口动脉瘤等并发症，部分患者激素和免疫抑制剂治疗效果欠佳，部分患者病情紧急需尽快手术，经围手术期加用生物制剂治疗，炎症指标控制正常，激素逐渐减量，经过随访，未再出现术后瓣周漏。

此外，手术方式也影响BD瓣膜病变的预后。对于严重主动脉瓣关闭不全的患者，主动脉瓣置换术是常用的外科治疗手段。但对BD患者直接进行单纯主动脉瓣置换容易导致反复的瓣周漏甚至瓣膜脱落、吻合口动脉瘤等多种严重并发症，发生率高达86%～100%，而出现这一手术并发症后病死率高达60%[10-11]。本组患者有6例共行了8次单纯主动脉瓣置换术，术后均发生瓣周漏。有文献报道，对BD瓣膜病变患者，采用人工血管主动脉瓣置换及左室流出道成形术(Bentall手术)较单纯主动脉瓣置换术更少发生瓣周漏[3,12]。

因此，对于临床上原因不明的瓣膜病变，应注意除外BD等系统性疾病。对于确诊的BD瓣膜病变患者，应加强激素和免疫抑制剂治疗，并注意改良手术方式。当激素和免疫抑制剂疗效欠佳或瓣膜病变紧急需尽快手术时，联合激素、免疫抑制剂及生物制剂积极治疗可以快速控制炎症，尽快创造手术时机，并减少术后并发症的发生。