抗MDA5抗体相关皮肌炎

杨露伟，吴婵媛，王 迁，曾小峰

作者单位: 100730 北京，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，风湿免疫病学教育部重点实验室

特发性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathy, IIM)是一组异质性系统性自身免疫病，主要分为多肌炎(polymyositis, PM)、皮肌炎(dermatomyositis, DM)和其他少见类型，其特点是免疫介导的骨骼肌及其他器官损害，导致肌无力及其他相应脏器受累表现。IIM的发病机制尚不明确，可能与遗传、环境、病毒感染及免疫异常相关。近些年陆续发现IIM患者血清中存在肌炎特异性抗体(myositis specific antibodies, MSAs)，与IIM的临床特点及预后相关，对IIM的临床精准分型意义重大[1]，其中抗黑色素瘤分化相关基因5 (melanoma differentiation associated gene 5, MDA5)抗体是IIM中的临床无肌病皮肌炎(clinical amyopathic dermatomyositis, CADM)亚型相对常见的MSA，在亚裔人群还与快速进展性肺间质病变(rapidly progressive interstitial lung disease, RPILD)高度相关[2]，常规免疫抑制治疗反应不佳，预后极差，患者多在起病后短期内死亡。本文根据目前研究对抗MDA5抗体相关IIM的病因及发病机制、临床表现、实验室检查治疗及预后进行系统综述。

1 病因及发病机制

抗MDA5抗体最早于2005年由Sato等在一组CADM患者中检测出，因其靶抗原相对分子质量为140 ku，故将之命名为抗CADM-140抗体。2009年该研究团队进一步确定该靶抗原为MDA5蛋白，故将此抗体改称为抗MDA5抗体。目前关于抗MDA5相关皮肌炎的确切病因及发病机制尚不明确，推测可能与病毒感染后触发的自身免疫反应及细胞因子风暴相关。

1.1 感染

MDA5是固有免疫系统中识别病原体的一种模式识别受体，能识别并结合侵入细胞內的外源性双链RNA病毒，与线粒体外膜上的线粒体抗病毒信号蛋白(mitochondrial antiviral signaling, MAVS)及TANK结合激酶1(TANK binding kinase 1, TBK1)结合，使干扰素调节因子3或7磷酸化，促进Ⅰ型和Ⅲ型干扰素合成增加，使100个以上的干扰素刺激基因上调，从而引发宿主的抗病毒防御反应活化。Ⅰ型干扰素(interfere-1, IFN-1)又可上调胞浆MDA5的表达，使机体持续发挥抗病毒效应。因此有学者提出病毒感染学说，认为病毒感染促发了抗MDA5抗体阳性DM患者Ⅰ型IFN通路的异常激活，并进一步触发自身免疫和炎症反应的恶性循环，进而诱发肺内“炎症瀑布”[3-4]。另外，血管内皮细胞暴露于高水平Ⅰ型干扰素的环境中，也可能导致细胞损伤[5-6]，这可能与患者出现血管炎皮损有关。

1.2 免疫异常

1.2.1 固有免疫:除上文所述Ⅰ型IFN通路异常活化以外，国内研究者还发现患者活化的中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps, NETs)表达水平升高，NETs中的组分可直接导致肺损伤，并引起自身抗原持续释放从而导致自身免疫激活。此外，M2型巨噬细胞表达的CD163可溶性蛋白，和M1型巨噬细胞表达的H-铁蛋白在患者外周循环中升高，提示巨噬细胞也可能参与了疾病发生[7]。

1.2.2 适应性免疫:研究报道患者血清B细胞激活因子(B-cell activating factor, BAFF)表达水平升高，并与IFN-α的水平成正相关。患者外周血及并发肺间质病变者的肺泡灌洗液中均存在CD4/CD8比例明显升高，提示T细胞功能异常[8]。此外， Kohlmeier等[9]通过动物实验发现IFN-1可使呼吸道中记忆CD8T+细胞明显活化，颗粒酶B表达增加引起细胞毒活性增强，共同参与疾病发生。

1.2.3 细胞因子风暴：伴RPILD的抗MDA5阳性患者铁蛋白可显著升高，并过度产生多种细胞因子，如IL-18、IL-6，且与预后不良相关。提示可能存在全身细胞因子风暴导致呼吸功能衰竭[10-11]。

2 临床及实验室检查特征

本病在各年龄段均可发病，主要以成人为主，中青年女性多见，主要见于亚裔人群，西方国家鲜有报道。患者多为急性或亚急性起病，首发症状多为皮疹，而通常无明显肌力减退，另有不少患者因出现进行性加重的呼吸困难就诊，其大部分在短期内发展至呼吸衰竭，病死率极高[12]。主要临床表现如下。

2.1 皮疹

皮疹是本病的最常见症状，其分布与经典、DM相似，但程度往往更严重，常伴皮肤破溃、结痂指端缺血坏死(图1)。多处难以愈合的皮肤溃疡易并发机会性感染，且预后不良[13]。

2.2 肌痛、肌无力

虽然患者普遍存在疲乏感，但95%的患者客观检查并无明显肌无力或仅有轻度肌力下降，而诊断为CADM。抗MDA5阳性的患者肌酶显著低于抗体阴性组，其机制可能与患者受累肌纤维上诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)表达上调相关[14-15]。CADM患者肌电图表现为正常或轻度异常，而DM患者表现与抗体阴性者并无差异。

图 1 抗MDA5抗体阳性相关皮肌炎皮疹

Fig 1 Anti-MDA5 antibody positive related DM rash

A：Gottron’s疹；B：皮肤溃疡

2.3 肺部病变

荟萃分析发现，抗MDA5阳性患者发生快速进展性ILD的风险比阴性者高20倍以上，约42%～100%的患者在发病后不久就会发生ILD，且大多数患者呈快速进展型[16-18]，迅速发展为呼吸衰竭，虽经积极呼吸支持及强化免疫抑制治疗，预后仍然极差，是本病最主要的死因[12,19]。文献报道，起病初有铁蛋白、C反应蛋白、IL-18、IL-6、IL-8显著升高、白蛋白降低、肺泡动脉氧分压差(PA-aO2)增大以及肺部影像学广泛受累是抗MDA5抗体患者预后不佳的预测因素[10,20-22]。此外，患者的预后还与血中抗MDA5水平相关，多数临床研究报道死亡患者血中抗MDA5滴度显著高于存活者[23]；治疗有效的患者血清抗MDA5水平降至界值以下，而对治疗无反应的患者抗体水平不下降或持续升高[23-24]。因此动态监测患者血清抗MDA5抗体水平有助于预测肺间质病变临床进程和更好地促进治疗目标及监测治疗反应。

2.4 关节炎

抗MDA5阳性者较抗体阴性患者更易出现关节症状。Fiorentino等[13]报道40%的患者出现手部肿胀，70%的患者出现关节炎/关节痛。部分患者可出现对称性多关节肿痛，甚至类风湿因子升高，导致皮疹不明显的患者误诊为类风湿关节炎[19]。

2.5 纵隔气肿

相对较少见，临床表现为突发呼吸困难加重，部分患者可有面颈部皮下积气，触诊有“握雪感”。目前认为出现纵隔气肿和预后不佳相关，病死率极高，Le Goff等[25]及Ma等[26]可报道约1/4 CADM患者并发纵隔气肿后1个月内死亡。

2.6 声嘶、呛咳

曹华等[27]发现抗MDA5阳性的患者声嘶、呛咳的发生率显著高于抗体阴性组，可能是呼吸肌受累表现，往往容易引起吸入性肺炎而加重ILD，多提示预后不佳[28]。

3 影像学检查及肌电图特征

3.1 胸部CT

目前认为胸部高分辨CT(HRCTT)是对ILD具有诊断价值且无创的检查方法之一，有助于早期发现患者出现肺间质病变，其检查结果与开胸肺活检的组织学表现基本一致，诊断特异性可高达90%，可以有效的判断ILD的预后和指导治疗[29-30]。抗MDA5阳性患者病程早期临床症状不典型时即可有肺部影像学改变，典型者呈弥漫性磨玻璃影及纤维化表现，程度较抗体阴性的患者严重。目前已强烈推荐使用胸部HRCT作为本病患者首诊时的常规筛查项目，Ichikad等[31-32]提出的HRCT评分法可定量评价患者肺部影像学变化，有可能成为不良预后预测指标及治疗随访指标。该评分标准是将患者的胸部HRCT根据双肺上、中、下野分成6个不同的区域，按ILD病变的影像学类型(1级：正常影像衰减；2级：磨玻璃影；3级：实变影；4级：磨玻璃影伴支气管或细支气管扩张；5级：实变影伴牵张性支气管或细支气管扩张；6级：蜂窝状改变)和面积计算上述各区域病变程度的加权平均值。邹静等[33]报道快速进展型ILD患者高HRCT评分与患者死亡风险高相关，死亡患者的HRCT评分显著高于存活患者。Fujiki等[22]回顾18例抗MDA5 RP-ILD患者发现右肺中叶磨玻璃样影(ground-glass opacity, GGO)评分≥2患者病死率显著升高。

3.2 肌肉MRI

抗MDA5抗体阳性DM患者的核磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)多正常；部分患者可因肌筋膜受累在肌束外周围出现长T2信号；肌肉受累明显者可有肌内弥漫性或局灶性长T2信号，STIR和DWI序列高信号以及增强后呈轻至中度强化。Park等[34]使用磷-31(P-31)磁共振波谱分析生化异常定量，发现部分患者呈现低滴度的P-31代谢显像。

3.3 肌电图

抗MDA5抗体阳性CADM患者肌电图表现为正常或轻度异常，而DM患者肌电图的异常表现与抗MDA5抗体阴性者并无显著差异。

4 病理

4.1 皮肤组织病理

典型表现为表皮角化过度，基底细胞液化变性，真皮-表皮交界处膜攻击复合物(membrane attack complex, MAC)沉积，患者血管壁增厚导致内腔狭窄或闭塞，毛细血管密度降低，周围可见单核细胞和淋巴细胞等炎性细胞浸润。

4.2 肌肉组织病理

抗MDA5抗体阳性CADM患者肌肉病理多表现正常或损伤轻微，少数DM患者的病理特征与抗MDA5抗体阴性者并无显著差异，包括肌肉横纹消失，肌纤维透明变性和空泡变性，肌纤维断裂，毛细血管丢失。束周萎缩是比较特异的改变，肌细胞膜上MHC-I分子可出现明显表达上调和MAC沉积。

4.3 肺脏组织病理

既往基于患者的经纤维支气管镜肺活检(transbronchiallung biopsy, TBLB)结果，认为非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia, NSIP)是本病最常见的组织学类型，但目前尸检及外科肺活检结果提示弥漫型肺泡损伤(diffuse alveolar damage, DAD)为本病患者的主要肺组织病理类型，而出现这种差异的原因目前与活检标本大小形成的差异有关，病理表现为DAD也可以解释本病是一种进展迅速、预后差的疾病[35]。

5 治疗

目前对于本病尚无成熟、统一的治疗方案，临床上主要基于经验性治疗及部分小规模临床研究结果进行治疗。由于本病常并发危及生命的RPILD，治疗初期往往需要针对肺脏受累给与起始强化治疗，并且在治疗中严密随访和监测患者肺部影像学和肺功能变化。此外，由于抗MDA5抗体阳性患者皮疹常发生迁延不愈的深大溃疡，容易成为感染灶，故亦应重视针对皮损的治疗。

5.1 皮疹的治疗

由于本病皮疹往往具有光敏性，故目前虽无临床研究证实，治疗上仍建议避光或使用高效防晒霜进行有效的防护作基础。同时，糖皮质激素及0.1%他克莫司外用对个别病例也有一定效果。

局部用药控制皮损不佳者需全身性用药，主要包括：(1)抗疟药：常用羟氯喹，有良好的抗光敏作用，但对肺部病变基本无效，目前主要用于治疗皮肤病变。长期服用羟氯喹需定期复查眼底，并警惕羟氯喹所诱发的空泡性肌病，易误认为肌炎复发，需引起临床医师重视[36]。抗疟药物的疗程目前暂无文献报道，考虑到药物可能带来的不良反应，并不主张早期使用。(2)糖皮质激素：对于抗疟药无效或无法耐受抗疟药相关不良反应时可考虑使用激素治疗。(3) 免疫抑制剂：Hornung等[37]回顾5例并发严重皮损的CADM患者经甲氨喋呤治疗后，3例患者皮损改善。此外，亦有报道反复静脉注射环磷酰胺成功用于治疗难治性皮损[38]，但基于长期使用药物不良反应大，通常仅用于系统受累严重的患者。(4)Dinh等[39]报道3例利妥昔单抗成功治疗难治性皮疹患者，但利妥昔单抗价格昂贵，限制了其临床应用。(5)抗组胺药：组胺药主要缓解患者皮疹不适症状，但对皮损的治疗未见明显效果。(6)其他：皮损较突出且上述用药效果不佳的患者可考虑沙利度胺和氨苯砜治疗，Flores-Suarez等[40]发现沙利度胺对部分患者产生较好的反应，但疗效还存在争议。

5.2 皮肤钙化的治疗

上述针对皮疹的治疗措施对并发皮下钙化者效果往往不佳，有文献报道使用双膦酸盐治疗可能有效[41]。其他治疗策略，如抗凝、秋水仙碱、青霉胺、钙通道拮抗剂均有零星报道，但临床疗效既不确切，也不理想。临床医师应该认识到皮下钙化的发生和进展是炎性肌病病情活动的表现，应该首先考虑早期强化基础疾病的免疫抑制治疗，往往可以起到稳定皮肤钙化病情的作用。

5.3 RPILD的治疗

目前没有成熟统一的治疗方案，治疗上多基于经验性治疗及小规模临床试验。

5.3.1 糖皮质激素(下文简称“激素”):关于激素使用剂量、疗程及减量方案目前未达成共识，但临床上普遍在疾病早期采取较大剂量激素治疗，甚至冲击治疗的策略[33,42]。值得一提的是，临床经验和文献报道均提示大剂量激素单药治疗虽可能临时改善患者一般状况和氧合指数，但对改善RPILD预后通常无效[33]，而且明显增加了机会性感染和死亡的风险。因此，目前许多专家不建议糖皮质激素冲击治疗以免过度抑制免疫功能。相反，适度的免疫抑制治疗及加强支持治疗更应被重视。

5.3.2 钙调磷酸酶抑制剂:钙调磷酸酶抑制剂通过抑制T细胞活化发挥治疗作用，在并发肺间质病变患者治疗疗效在近些年文献中多次被肯定，能够改善RPILD患者的总体生存率，但大多均为病例(系列)报道和小样本回顾性研究，有待更确切的证据证实[33,43-45]。他克莫司的作用机制与环孢素类似，但其阻断T细胞活性及抗增殖能力是环孢素的100倍以上，故对环孢素治疗无效的患者，他克莫司治疗可能成为替代选择方案[46]。

5.3.3 环磷酰胺:环磷酰胺作为一种烷化剂，用于IIM的治疗主要基于小规模临床试验及经验性用药[38,47]，并无治疗指南明确支持。目前在抗DMA5抗体阳性IIM并发RPILD治疗领域，最多被报道的方案即是大剂量激素、钙调磷酸酶抑制剂和静脉环磷酰胺三药联合治疗方案，但仅有针对少数患者的观察性研究，提示该治疗方案明显提高了此类患者的疗效[48-49]。

其他免疫抑制剂例如硫唑嘌呤、霉酚酸酯在并发ILD的IIM患者中的应用主要是基于小规模回顾性研究及病例报道。硫唑嘌呤主要用于维持治疗， 霉酚酸酯可减少激素用量而不加重病情，并具有一定抗纤维化作用，但可能引发机会性感染，目前多作为二线用药[50-51]。甲氨喋呤一般不推荐于本病的治疗，与甲氨喋呤可能引起特异性药物性过敏性肺炎有关，很难分辨患者治疗过程中肺部病变进展情况是疾病导致或是药物因素所致[52]。

5.3.4 托法替布:托法替布是首个作用于JAK-STAT通路的新型口服蛋白酪氨酸激酶抑制剂。托法替布有可能通过抑制细胞内JAK信号通路，抑制免疫细胞活化及促炎症细胞因子的释放，阻断炎症的级联放大反应，从而延缓疾病进展。Kurasawa等[21]报道了5例并发预后不良因素的抗MDA5相关RPILD患者在足量应用激素及环孢素基础上加用托法替布治疗，其中3例病情得到持续性改善，其余2例死亡，主要与治疗过程中并发严重感染相关。托法替布在本病的应用前景目前尚无定论，仍需要更多临床研究证实。

5.3.5 巴利昔单抗:巴利昔单抗是一种鼠/人嵌合单克隆抗体，能靶向拮抗 IL-2受体α链(CD25)，后者表达于活化T/B细胞表面。巴利昔单抗可高效地阻断T细胞与IL-2结合，阻断T细胞增殖、活化。Zou等[53]报道了4例难治性CADM-RPILD患者，3例加用巴利昔单抗后病情得到控制；但另一项研究显示非早期经巴利昔单抗治疗的12 例患者，仅3例存活[33]，提示对于本病早期使用巴利昔单抗治疗可能使患者获益。未来还需更大的样本及纵向研究证明巴利昔单抗在本病治疗的有效性。

5.3.6 利妥昔单抗:利妥昔单抗近年来被证实在难治性肌炎治疗肌力改善上有明显效果，但治疗肺间质病变的临床研究相对较少[54]。Watanabe等[55]报道1例并发RPILD的难治性CADM患者，经过利妥昔单抗治疗后，监测影像学进展明显停止，抗MDA5水平显著下降，6个月后临床症状缓解。So等[56]回顾性分析4例应用利妥昔单抗治疗的并发有RPILD的抗MDA5阳性的患者，所有患者呼吸症状均有改善，提示利妥昔单抗可能是抗MDA5阳性CADM并发RPILD的有效治疗方法，关于利妥昔单抗治疗RPILD的疗效仍有待进一步验证。

5.3.7 人免疫球蛋白静脉输注(intravenous immunoglublin, IVIG):Koguchi-Yoshioka等[57]报道IVIG治疗本病有效，可延缓病情进展。Sunki等[58]分析了5例难治性RPILD患者IVIG治疗的疗效，2例IVIG治疗后症状改善，提示IVIG可能是治疗RPILD的一种安全有效的方案。临床上对于难治性RPILD患者倾向在激素联合免疫抑制剂治疗基础上加用IVIG治疗，但目前还需要大样本来观察其疗效[59]。

少数研究发现抗肿瘤坏死因子-α制剂、阿那白滞素等也可能具有潜在应用价值，未来可能成为治疗选择，但需要更多临床研究验证[60]。

5.3.8 其他

血液灌流：可通过降低循环中性粒细胞和高迁移率蛋白-1(human high mobility group protein B1, HMGB-1)的水平，有效清除炎症介质及细胞因子，从而延缓疾病进展。Ichiyasu等[61]报道对3例CADM患者使用固定多黏菌素B纤维柱进行血液灌流治疗后病情均得到显著改善。Teruya等[62]报道对1例经连续2日血液灌流治疗后的CADM患者，其血清抗MDA5水平明显下降，4个月内降至正常，病情也得到了控制。Kakugawa等[63]指出PMX-DHP联合类固醇激素和环孢素方案对RPILD有效。

造血干细胞移植：Tsukamoto等[64]报道1例并发RPILD的CADM患者通过自体造血干细胞移植治疗后肺部病变肺功能显著改善。Oryoji等[65]亦报道1例并发RPILD的DM患者经环磷酰胺治疗后序贯自体造血干细胞移植，肺功能及肺部影像学表现均得到明显改善，且在移植后的18个月影像学检查显示ILD基本消失。但考虑移植并发症多较严重，临床应用仍存有争议。

总之，抗MDA5阳性DM患者的病情往往较重，早期可因临床表现不典型而延误诊断，治疗上尚无大样本前瞻性随机对照研究作为指导，目前多数治疗疗效不确切，患者病死率高。重视筛查抗MDA5抗体以早期确诊，积极免疫抑制剂联合治疗有可能改善患者预后。新型免疫抑制剂及生物制剂在本病的应用价值值得期待，但仍需深入研究。