腺样体肥大伴霉菌过敏患儿的临床特征及药物疗效

庞 冲，林 枫，王子熹，关 凯

腺样体是位于鼻咽顶后壁的淋巴组织，属于咽淋巴环的一部分，是人体的免疫器官，通常2～6岁增生最为显著，10岁后逐渐萎缩。腺样体肥大(ade-noid hypertrophy，AH)是儿童常见病、多发病，其以鼻塞、睡眠打鼾、呼吸暂停等为主要特征[1]。

国外学者研究表明并发变应性疾病的患儿AH发病率明显增高[2]。而变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)在全球大多数地区发病率均呈持续增加的趋势，已经成为儿童时期最常见的慢性病之一，对患儿生活造成明显的负面影响[3]。上气道黏膜慢性炎症与下气道黏膜反应性增高具有相关关系，且AR对其影响明显[4]，因此儿童AR受到越来越多的关注。有研究表明，桦树花粉季节开始及结束时，对桦树花粉过敏的季节性AR患儿的鼻咽腔容积会出现相应变化，提示花粉导致的变应性炎症对于腺样体有重要影响[5]。气传霉菌可引发AR或哮喘[6]，在中国北方呈明显的季节性分布[7]，是我国最常见、最重要的吸入性变应原种类之一。目前国内尚无儿童AH与霉菌变应原相关性的研究，本课题观察AH儿童霉菌变应原致敏状况，并观察抗过敏治疗对此部分患儿的临床疗效。

1 对象与方法

1.1 对象

1.1.1 纳入标准：选择2017年8月至10月在首都儿科研究所附属儿童医院及北京协和医院就诊的确诊AH患儿。

AH程度评估依据Cassano纤维鼻咽镜分级[8]：Ⅰ度：鼻咽腔上部≤25%；Ⅱ度：鼻咽腔上部<50%，后鼻孔通畅；Ⅲ度：鼻咽腔<75%，后鼻孔堵塞，部分咽鼓管堵塞；Ⅳ度：完全堵塞。AH诊断标准：伴有鼻塞、夜间憋气、憋醒等临床症状；Cassano纤维鼻咽镜分级为Ⅲ度或Ⅳ度。

1.1.2 排除标准：先天性鼻咽发育畸形或以颅面部畸形为主的综合征；后鼻孔占位性病变如后鼻孔息肉、鼻咽纤维血管瘤等；患有急性鼻炎、鼻窦炎；有腺样体切除术史者；正在接受鼻用糖皮质激素及其他抗过敏药物治疗者；对糖皮质激素或抗组胺药物过敏者。

1.2 临床资料收集

1.2.1 一般情况：对符合病例选择标准的患儿，详细记录身高、体重及相关临床症状，包括鼻塞、睡眠打鼾、张口呼吸、睡眠呼吸暂停、近期有无症状加重、流涕、打喷嚏、鼻痒等。

1.2.2 变应原特异性免疫球蛋白E(sIgE)检测：常规静脉采血2 ml，使用ImmunoCAP(Thermo Fisher Scientific Inc.，瑞典)检测血清中常见吸入性变应原sIgE，包括尘螨(粉尘螨、户尘螨)、霉菌(点青霉、分枝孢霉、烟曲霉、交链孢菌)、吸入物筛查(phadiatop)。

sIgE阳性标准评定：0级(<0.35 kUA/L)，1级(≥0.35且<0.7 kUA/L)，2级(≥0.7且<3.5 kUA/L)，3级(≥3.5且<17.5 kUA/L)，4级(≥17.5且<50 kUA/L)，5级(≥50且<100 kUA/L)，6级(≥100 kUA/L)，共7级。2级及以上为阳性。

1.3 分组及治疗干预

根据变应原sIgE结果将AH患儿分为霉菌过敏组(霉菌sIgE≥2级，且其他变应原sIgE<2级)和非霉菌非尘螨过敏组(所有变应原包括phadiatop 的sIgE<2级)。所有患儿均给予以下治疗方案：糠酸莫米松鼻喷剂(剂量为1喷/侧，每天1次)，孟鲁司特钠咀嚼片(3～5岁剂量为4 mg，每晚1次；6～12岁剂量为5 mg，每晚1次)。用药3个月后随访，所有患儿复查纤维鼻咽镜，如Cassano纤维鼻咽镜分级为Ⅰ度或Ⅱ度判别为临床改善；如分级与临床症状无明显改善，建议行腺样体切除术。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 一般情况

2017年8月至10月在首都儿科研究所附属儿童医院及北京协和医院共入组AH患儿121例，其中男童70例，女童51例；年龄在2～12岁，平均(5.2±1.7)岁。

2.2 血清变应原sIgE检测结果

121例AH患儿血清变应原sIgE检测结果显示，霉菌变应原sIgE阳性56例(46.3%)，尘螨变应原sIgE阳性48例(39.6%，其中粉尘螨阳性41例，户尘螨阳性32例)，吸入物筛查(phadiatop)阳性74例(61.2%)，全部变应原sIgE阴性47例(38.8%)。

按照分组标准：霉菌过敏组28例，非霉菌非尘螨过敏组47例，两组患儿一般情况见临床特征分析。

2.3 两组患儿临床特征比较

霉菌过敏组和非霉菌非尘螨过敏组患儿性别、年龄、鼻塞、睡眠打鼾、近期症状加重、流涕及打喷嚏相比较均无统计学差异，而BMI、张口呼吸、睡眠呼吸暂停、鼻痒及纤维鼻咽镜分级相比较差异有统计学意义；治疗3个月后随访，霉菌过敏组和非霉菌非尘螨过敏组的纤维鼻咽镜分级改善及接受腺样体切除术相比较亦具有统计学差异(表1)。

2.4 霉菌sIgE分级与临床特征的相关性

AH患儿霉菌分级与BMI呈正相关(r=0.280，P<0.05)，与纤维鼻咽镜分级亦呈正相关(r=0.317，P<0.05)；与张口呼吸呈负相关(r=-0.305，P<0.05)；霉菌分级与性别、年龄、鼻塞、睡眠打鼾、睡眠呼吸暂停、近期加重、流涕、喷嚏、鼻痒间无明显相关性(表2)。

表1 霉菌过敏组和非霉菌非尘螨过敏组疾病特征比较Table 1 Characteristics of the two groups

表2 霉菌分级与疾病特征的相关性Table 2 Correlation between characteristics and fungi grading

3 讨论

腺样体肥大是儿童的常见病，以睡眠打鼾、张口呼吸、睡眠呼吸暂停为主要临床症状，通过纤维鼻咽镜能合理可靠判断AH程度[9-10]。据报道AR患儿AH的发生率为40.4%，而非变应性鼻炎患儿AH的发生率仅为22.3%[11]。朱康等[12]研究发现，支气管哮喘、过敏性鼻炎或二者并发患儿前3位吸入变应原均依次为霉菌类、尘螨类、花粉类；霉菌致敏可能与过敏性鼻炎关系更密切。张京红等[13]研究发现，与AH密切相关的变应原主要为屋尘螨、粉尘螨、霉菌。Evcimik等[14]通过观察1 322例罹患变应性疾病的患儿，发现并发AH患儿对尘螨致敏的比例最高。血清sIgE检查结果为1级，通常代表可疑致敏或弱阳性致敏，不一定具有临床实际意义，故本研究对霉菌过敏的定义为：霉菌sIgE≥2级，且其他变应原sIgE<2级；目的是最大限度保证霉菌变应原为主要致敏原，除外其他变应原，尤其是尘螨变应原对病情的干扰。

大气生物学研究资料显示，北京地区6～10月是霉菌的高发季节[7]。本研究显示在此期间，46.3%(56/121)AH患儿霉菌变应原sIgE阳性，而39.6%(48/121)AH患儿尘螨变应原sIgE阳性，提示霉菌高发季就诊的AH患儿霉菌变应原致敏是较为普遍的现象，较尘螨致敏更多，需引起临床医师关注。比较霉菌过敏组及非霉菌非尘螨过敏组AH患儿，发现霉菌过敏组AH患儿张口呼吸、睡眠呼吸暂停等症状较非霉菌非尘螨过敏组AH患儿更轻，霉菌sIgE分级与张口呼吸呈负相关，但鼻痒症状明显重于非霉菌非尘螨过敏组AH患儿。通常认为纤维鼻咽镜分级高、鼻堵情况重的患儿张口呼吸症状会更重。霉菌分级与张口呼吸呈负相关(r=-0.305，P<0.05)，并非表明霉菌致敏程度重患儿张口呼吸程度轻，而是反应霉菌致敏程度越重，患儿AR症状如鼻堵、流涕症状更为明显，相比而言张口呼吸这一症状的出现可能受家长关注程度少，故霉菌分级与张口呼吸呈负相关。提示：(1)在霉菌高发季节，门诊接诊患儿存在睡眠鼻堵伴鼻痒症状，即使无张口呼吸及睡眠呼吸暂停主诉，也应行纤维鼻咽镜检查明确有无AH；(2)受幼儿表达能力所限，对存在鼻面部怪动作、鼻皱褶、经常手揉鼻面部现象的患儿，即应同时完善血清吸入性变应原sIgE检测。

本研究还发现霉菌过敏组较非霉菌非尘螨过敏组患儿腺样体纤维鼻咽镜分级更高、霉菌分级与纤维鼻咽镜分级呈正相关且具有统计学差异，印证了AR患儿的腺样体在变应原暴露季节体积会增大[2]的规律。由于霉菌具有霉菌毒素、脂多糖、易与污染物相互作用等特点，霉菌变应原可能会引起更加强烈的变应性炎症[15]，有可能刺激腺样体进一步增生，这或许为霉菌变应原阳性的AH患儿腺样体纤维鼻咽镜分级更高的原因。

经过3个月药物治疗，霉菌过敏组较非霉菌非尘螨过敏组患儿腺样体纤维鼻咽镜分级改善更明显，且最终接受腺样体切除术的患儿更少。目前腺样体切除术是治疗AH的主要方式之一，但大部分家长仍有意愿保留这一具有免疫活性的组织。腺样体切除术可减小腺样体容积，却无法消除潜在的炎症，药物治疗作为AH手术的替代方法正不断得到重视。鼻用糖皮质激素可以抑制鼻腔及鼻咽部淋巴细胞的活性，降低局部炎症反应和对腺样体菌落的调理，使得腺样体组织缩小[16]。研究表明在肥大的腺样体组织里有丰富的白三烯及受体的表达[17]，Goldman等[18]应用白三烯受体拮抗剂孟鲁司特钠治疗儿童轻度OSAHS后发现患儿腺样体缩小，临床症状明显改善。鼻用糖皮质激素和白三烯受体拮抗剂作为AR一线用药，对霉菌变应原sIgE阳性的AH患儿同样效果显著。

本研究还发现了一个有趣的现象，即两组患儿年龄上并无统计学差异，而霉菌过敏组患儿的BMI较非霉菌非尘螨过敏组高并具有统计学差异(t=2.49,P<0.05)，同时霉菌分级与AH患儿的BMI呈正相关。提示变应原致敏程度与患儿机体代谢水平之间存在关联，其作用机制值得更深入的研究。

本研究结果显示在霉菌高发季节就诊的AH患儿中存在高比例霉菌致敏，对这部分霉菌致敏的AH患儿可以先给予药物保守治疗，待变应原季节影响解除后，有可能避免不必要的手术治疗。不可否认的是，本研究也存在不足：(1)样本量偏小；(2)考虑到血清变应原sIgE检测的直接医疗支出，本研究仅使用吸入物过筛(phadiatop)进行有限筛查，未对患儿的气传花粉类变应原sIgE进行充分评估，不能完全除外部分气传花粉对研究结果的干扰。