肝性脑病的药物治疗研究进展

闫美玲，张 正，秦寅鹏，张 弋*

(1.天津市第一中心医院，天津 300192； 2.中国人民解放军62402部队，天津 300182)

肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)是急性或慢性肝病患者中枢神经系统功能障碍所引起的可逆的代谢性疾病[1]。肝性脑病至今仍是急慢性肝病患者的常见并发症，尤其是肝硬化失代偿期患者及肝功能衰竭患者。肝性脑病主要表现为一系列从亚临床改变到昏迷的程度不同的神经精神异常综合征，包括认知功能、情绪、行为和运动功能的异常改变[2, 3]。依据美国胃肠病学会实践标准委员会发布的West-Haven标准，肝性脑病在临床上包括轻微型肝性脑病(minimal hepatic encephalopathy，MHE)和显性肝性脑病(overt hepatic encephalopathy，OHE)[4]。肝性脑病的临床诊断主要基于Conn评分，其范围为0～4分，评分越高预示着患者的神经和运动损伤越严重。Conn 评分0～1分为MHE，表现为仅有轻微的神经运动功能异常，如注意力、精神运动的反应能力、记忆力、视觉空间能力等方面的异常改变。Conn评分2～4分为OHE，表现为明显的意识混乱、时间混乱、空间定位异常，甚至昏迷[5, 6]。在肝硬化患者中MHE的发生率高达80%，可导致认知功能、工作能力和生活质量下降，驾驶风险增加，发展为OHE的风险增加。OHE在肝硬化患者中的累积发生率高于30%～45%，其预后更差，病死率显著升高[1, 7]。本文就肝性脑病的治疗药物进行分析和阐述，以期为其临床治疗提供参考。

1 肝性脑病的发病机制

肝性脑病的发病机制复杂，近期的研究不断更新对其机制的探索。但是长期以来，氨中毒学说在其发病机制假说中一直占主导地位[8]。肠道来源的毒素如血氨等在正常情况下由肝脏代谢清除，但在肝功能衰竭及门-体分流异常的情况下，氨等毒素无法通过肝脏代谢清除而直接进入体循环，进而穿透血-脑屏障进入脑内，导致神经精神症状的发生[9]。大脑中星形胶质细胞是唯一可以代谢氨的细胞，可将氨转化为谷氨酰胺，其调节效应是肝性脑病的细胞学基础[10]。一旦星形胶质细胞将氨转化为谷氨酰胺，便改变细胞内渗透压，促进更多水分进入细胞，引起星形胶质细胞肿胀，加速氧化应激，改变线粒体渗透性，从而导致脑水肿的发生[11]。同时大脑细胞内氨水平的升高可改变神经传递过程，造成神经系统异常[10]。肠道菌群也可通过其代谢产物氨及内毒素，破坏肠黏膜屏障，促进炎症因子的释放，促进肝性脑病的发展。除此之外，抑制性神经递质γ-氨基丁酸升高、支链氨基酸与芳香族氨基酸比例失衡、假神经递质增加、锌缺乏及脑内锰过载等因素都与神经传递障碍和诱发肝性脑病相关[11, 12]。

2 药物在肝性脑病治疗中的应用

目前，肝性脑病的治疗无特异的方法，仍以综合治疗为主。首先是去除诱发因素、处理肝硬化并发症，以及补充营养。肝性脑病者要限制蛋白质摄入，推荐摄入植物蛋白，静滴高渗葡萄糖及小剂量胰岛素以降低体内蛋白质分解[13]。肝性脑病的治疗药物也主要是针对肝性脑病的发病机制，以肠道为中心，即主要是降低氨水平，包括抑制氨的生成和吸收，增加氨的代谢清除。此外，还有改善神经系统和调节肠道菌群的药物应用于肝性脑病的治疗[14]。

2.1抑制氨生成的药物

2.1.1非吸收双糖 主要有乳果糖和乳糖醇。乳果糖(lactulose)是人工合成的双糖(4-O-β-D-吡喃半乳糖基-D-果糖)，自1976年即被美国食品药品管理局(food drug administration，FDA)批准用于治疗肝性脑病。乳果糖降血氨的作用机制是降低结肠肠腔内的pH值，形成的酸性环境不利于分解蛋白质的细菌生存和繁殖，使肠道内产氨减少；增加了游离氢离子，与氨(NH3)结合成NH4+，NH4+脂溶性小，难以被肠道吸收，从而减少氨吸收[15]。乳果糖是2014年美国肝病学会和欧洲肝病学会推荐的OHE急性发作及其二级预防的首选药物[2]。基于大样本随机对照研究的Cochrane荟萃分析显示：乳果糖可显著改善HE和降低OHE的病死率[16]。同时更多的临床研究开始支持乳果糖用于MHE的治疗。对于MHE的患者，乳果糖可明显改善其心理评分和生活质量，乳果糖对于MHE的患者可能有更大的获益[17]。乳糖醇(lactitol)又称为拉克替醇，是山梨醇和半乳糖构成的双糖衍生物(4-O-β-D-吡喃半乳糖基-D-山梨醇)。乳糖醇不被胃肠道双糖酶分解，以原形进入结肠，在结肠内被肠内菌群降解为短链有机酸(主要为醋酸、丙酸和丁酸)，酸化结肠内环境，从而减少氨的产生和吸收。其作用与乳果糖类似，且Cochrane荟萃分析显示乳糖醇对HE的疗效和安全性与乳果糖相似[18]。但是乳糖醇的商业制剂较少，因此其应用不如乳果糖广泛。

2.1.2肠道非吸收抗菌药物 新霉素(neomycin)为氨基糖苷类抗生素，1970年美国FDA批准用于OHE的治疗，但美国肝病学会和欧洲肝病学会仅推荐其作为OHE的备选药物[19]。新霉素口服后在小肠以高极性的高价离子形式存在，水溶性大，脂溶性小，因此在胃肠道吸收极少，完整的肠黏膜只能吸收3%。新霉素口服后在肠道发挥抑菌作用，减少结肠内细菌产氨和其他毒素。同时，新霉素可降低谷氨酰胺酶活性，而抑制肠黏膜中谷氨酰胺向氨的转化[20]。尽管新霉素吸收很少，但由于其可能引起耳、肾毒性，因此使用时间不宜超过1个月[21]。

利福昔明(rifaximin)2010年经美国食品药品监督管理局批准用于OHE的二级预防。利福昔明是一种口服不吸收的广谱抗生素(其生物利用度<0.4%)，对肠道的革兰阳性和革兰阴性需氧及厌氧菌均有较高的活性，通过抑制肠内产氨菌抑制氨的生成而发挥治疗HE的作用[22, 23]。Kimer 等[22]进行的利福昔明治疗HE的系统评价分析显示，与对照组相比，利福昔明可明显缓解HE，预防OHE的发生，显著降低病死率。一项在伴OHE的肝硬化患者中进行的关于利福昔明与乳果糖联用的随机双盲安慰剂对照研究，其结果显示，乳果糖联合利福昔明(1 200 mg/d)治疗的患者，与乳果糖联合安慰剂治疗的患者相比，乳果糖联合利福昔明治疗肝性脑病的完全缓解率显著升高，患者的住院时间明显缩短，因此，该研究提示乳果糖联合利福昔明治疗比单用乳果糖更为有效[24]。目前，美国肝病学会和欧洲肝病学会并不推荐利福昔明单药治疗HE，仅推荐其作为乳果糖的联合治疗药物，用于预防HE的复发[19]。利福昔明不良反应少见，药物相互作用亦未见报道，且诱导细菌耐药的风险低，因此其在临床应用中安全性较好[2]。一项Ⅲ期多中心临床研究发现，应用利福昔明治疗肝性脑病时，肝性脑病的缓解需要较长时间，但可降低患者的再入院率[25]。

甲硝唑(metronidazole)也被美国肝病学会和欧洲肝病学会推荐作为OHE的备选药物[19]。甲硝唑治疗OHE的主要机制是其对厌氧菌的抑制作用。厌氧菌都有尿素酶活性，可将尿素水解为氨和其他毒素，因此甲硝唑通过杀灭厌氧菌而抑制氨和毒素的产生。临床研究发现甲硝唑在治疗HE方面与新霉素疗效相似。但由于其肾毒性和神经毒性而不宜长时间使用，仅作为替代治疗[21]。

2.2增加氨代谢清除的药物

2.2.1L-鸟氨酸-L-天冬氨酸L-鸟氨酸-L-天冬氨酸(L-ornithine-L-aspartate，LOLA)是由天冬氨酸和鸟氨酸组成的稳定的二氨基酸盐，已批准用于高血氨症的治疗。L-鸟氨酸-L-天冬氨酸中的鸟氨酸为鸟氨酸循环的底物，通过尿素循环，促进氨生成尿素，并可激活尿素合成中的关键酶，促进氨的代谢清除。L-鸟氨酸-L-天冬氨酸中的天冬氨酸可促进骨骼肌中谷氨酰胺的合成，促进氨的转化[26]。一项基于Conn 评分≥2分的肝性脑病患者的临床研究发现，L-鸟氨酸-L-天冬氨酸与肝性脑病标准治疗方案合用时，与单独应用标准治疗方案相比，其可明显改善肝性脑病的症状和评分[27]。一项L-鸟氨酸-L-天冬氨酸的Meta分析研究显示，L-鸟氨酸-L-天冬氨酸可显著改善患者的肝性脑病，且在HE的治疗中患者耐受性好[28]。因此，美国肝病学会和欧洲肝病学会推荐其作为HE治疗的一种替代药物或新增药物，用于治疗对常规治疗无反应的患者[19]。

2.2.2乙酰左旋肉碱 乙酰左旋肉碱(acetyl-L-carnitine，ALC)是左旋肉碱的乙酰化形式，其发挥HE的治疗作用主要通过两个机制：其一，乙酰左旋肉碱可通过增加氨合成为尿素而降低血和脑中氨的水平；其二，乙酰左旋肉碱可通过血脑屏障转运在脑脊液和脑内积聚，进而增加脂肪酸氧化过程中线粒体对乙酰-CoA的摄取，增加乙酰胆碱的生成，刺激蛋白和细胞膜磷脂的合成，阻止HE过程中氨和毒素导致的神经元细胞的过度死亡[29]。由于其增加了氨的代谢和发挥神经保护作用而用于HE的治疗[30]。对口服乙酰左旋肉碱进行的系统评价发现其可显著降低血氨水平和改善患者的认知功能，且其耐受性好，不良反应少见。临床观察发现其虽然可降低血氨水平，但其治疗HE的疗效有限[21, 31]。

2.2.3苯甲酸钠、苯乙酸钠和苯丁酸钠 苯甲酸钠(sodium benzoate)是广泛应用于食品和饮料中的防腐剂。作为单独的药物，并未被美国FDA批准，但是自1979年开始作为超说明书用法应用于HE患者高氨血症的治疗。苯甲酸钠通过非尿素循环通路，与甘氨酸结合而在尿中以苯乙酰基-谷氨酰胺的形式促进氮的排泄，促进氨的清除[32]。目前有苯甲酸钠和苯乙酸钠(10%/10%)组成的复方制剂被FDA批准用于高氨血症的治疗。类似的药物还有苯丁酸钠(苯乙酸钠的前药)、苯丁酸钠的前药苯丁酸甘油和鸟氨酸苯乙酸酯，都已批准用于尿素循环紊乱和高氨血症的治疗[33]。一项关于苯丁酸甘油治疗伴肝性脑病的肝硬化患者的临床研究发现，应用苯丁酸甘油可明显降低血氨水平和肝性脑病的发作，同时其安全性较好[34]。

2.4支链氨基酸 支链氨基酸(branched chain amino acid，BCAAs)目前已批准用于肝性脑病的治疗。这是源于HE患者体内存在支链氨基酸与芳香氨基酸(aromatic amino acids，AAAs)的失衡，支链氨基酸减少而芳香氨基酸的比例增加[39]。正常人群中，BCAAs与AAAs的比例约为3∶1，而在HE患者中这个比例可能被逆转。芳香氨基酸的比例增加，可抑制兴奋性神经传递，导致HE神经行为改变。支链氨基酸可作为谷氨酸盐的来源，增加骨骼肌对氨的代谢[40]。2015年发表的一篇系统评价研究发现，口服或静脉应用BCAAs后，与安慰剂相比，BCAAs可明显改善HE患者的临床表现，口服BCAAs与静脉应用BCAAs相比，其改善作用更为明显。但缺少与乳果糖或新霉素进行的亚组分析与比较[41]。应用BCAAs治疗的主要不良反应是胃肠道反应，未出现严重不良反应的报道。因此，BCAAs治疗的安全性较好。但是，应用BCAAs治疗并未能改善HE患者的生活质量。总之，口服BCAAs对于OHE的患者是能有明显获益的，且毒副反应较小[21]。因此美国肝病学会和欧洲肝病学会推荐其作为HE治疗的一种替代药物或新增药物，用于治疗对常规治疗无反应的患者[19]。

2.5微生态制剂 肠道微生物的改变在肝硬化的进程中及其肝硬化并发症方面具有重要作用。研究发现，肝硬化患者的肠道菌群发生了重要的改变，随着疾病的进展，肠道固有的菌种(毛螺旋菌科、疣微菌科、梭菌目等)减少，而肠杆菌科和链球菌科等菌种比例明显升高。同时肠道微生物可导致氨和内毒素的产生。目前HE的治疗主要都是“以肠道为中心”的治疗，因此微生态制剂通过改变肠道菌群，对HE的治疗可能发挥重要作用[42]。微生态制剂主要包括益生菌(probiotics)、益生元(prebiotics)和合生元(synbiotics)。益生元主要包括各种寡糖类物质(oligosaccharides)或称低聚糖(由2～10个分子单糖组成)，可以给益生菌提供“食物”，选择性地刺激和促进益生菌的生长。合生元是益生菌和益生元组成的混合物，既能发挥益生菌的生理活性，又能选择性促进益生菌的生长[43]。益生菌可改变肠道菌群，促进宿主肠道内有益细菌群如乳酸杆菌的生长，抑制有害菌群如产脲酶菌的生长，减少产氨的细菌数量，导致氨的产生减少。同时，这类药物可以改善肠上皮细胞的营养状态，降低肠道通透性，降低肠道黏膜的pH值，导致氨的吸收减少[21]。临床观察发现HE患者应用益生菌后与安慰剂相比可减缓HE的进展和发作，但其作用明显弱于乳果糖。一项关于益生菌治疗MHE患者的随机对照研究，其结果显示对于先前没有OHE患病史的MHE患者，益生菌对于预防OHE发生具有重要作用[44]。因此这些研究提示益生菌仅能作为二线预防用药，特别是在降低HE发作的严重程度和发作次数方面[45]。益生菌治疗HE的作用尚不确切，尽管相关的临床研究很多，且多项临床研究和系统评价都证明益生菌可降低血氨水平，但是这些临床研究往往样本量小、疗程短、临床预后指标不统一，且不同地区所应用益生菌菌株种类和剂量不同，导致这些临床研究结果颇有争议。基于现有临床证据，2017年墨西哥制定的关于益生菌在胃肠道疾病中应用的共识推荐益生菌用于HE的治疗[46]。但现有临床研究证据质量较低，迫切需要进一步评估益生菌在HE治疗中的确切疗效和安全性。

2.6其他药物 近年来，临床研究者发现了HE治疗的一些新的潜在药物。研究发现，谷氨酸盐也有降低血氨的作用。精氨酸作为肝脏合成尿素的鸟氨酸循环的中间代谢产物，也可促进尿素的合成而降低血氨水平，可用于伴有代谢性碱中毒的HE患者。阿卡波糖是糖尿病治疗中常用的α-糖苷酶抑制剂，最近研究显示阿卡波糖可降低伴2型糖尿病的HE患者的血氨水平，但其作用机制尚不明确，可能与刺激可分解糖的细菌生长而抑制可分解蛋白的细菌生长有关[47]。纳洛酮是临床常用的改善认知功能障碍的药物，可改善HE患者的认知功能[48]。醒脑静也有改善认知功能、保护脑组织等作用，也可改善HE患者的认知功能[49]。另有研究发现，小剂量阿司匹林可改善HE患者的神经心理评分，改善预后，可作为轻微型肝性脑病的辅助治疗[50]。一些病例报道和小样本的临床研究发现，口服锌制剂和肉毒碱也有降低血氨的作用[51]。

肝性脑病仍是一个严峻的临床问题，患者长期生存率较低，亟待对其发病机制进行更为深入的探索和研究，为肝性脑病提供新的治疗思路。同时，也急需新的治疗药物尽快缓解患者的肝性脑病症状。经过浏览、查阅有关肝性脑病治疗药物的资料时不难发现，肝性脑病的治疗药物种类多、作用机制复杂，但其临床应用仍存在一定的问题，尤其在疗效和安全性方面。这些药物之前的临床研究往往证据质量较低，且研究结果常常存在明显分歧，因此缺乏有力的临床研究验证，且有关肝性脑病治疗方面的指南也缺乏进一步更新。目前肝性脑病治疗的最佳应用方案仍在探索中，需要结合患者的疾病情况和耐受情况具体分析来选择合适的治疗药物。同时在治疗的过程中需要加强药学监护，密切评估患者病情，及时调整药物。