H型高血压脑卒中复发风险的性别差异

庞慧 纵振坤 付强 刘怡 郝林

中国国家卒中筛查调查数据显示，2002～2013年脑卒中发病率迅速上升，但脑卒中所致死亡率趋于平稳。2014年40岁以上人群脑卒中发病率为2.06%，40～74岁人群从2002年的189/10万增加到2013年的379/10万，每年增长8.3%。虽然男性脑卒中发病率高于女性，但是脑卒中人群中男女比率从2002年1.57降为2013年1.36[1]。脑卒中危险因素中贡献最大的是高血压，其次是家族史、血脂异常、房颤、糖尿病、缺乏锻炼、吸烟及肥胖。H型高血压定义为高血压合并高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）（HHcy≥10 μmol/L）[2]。 我国约有 3/4 高血压患者合并HHcy，高血压与HHcy通过协同作用显著升高脑卒中的发病风险[2]。

本研究探索H型高血压合并脑卒中患者复发的性别差异，分析不同性别脑卒中复发相关因素的独立作用及其间的交互作用。通过构建及完善脑卒中二级预防风险分层评估体系，针对脑卒中复发危险因素积极地进行早期干预预防，减少脑卒中复发，为脑卒中患者综合管理策略的制定提供临床研究证据。

资料与方法

一、研究对象

纳入徐州市中心医院心内科和徐州医科大学附属医院神经外科自2012年5月至2013年12月收治的H型高血压合并脑卒中患者1407例，符合美国心脏病学会/美国卒中协会发布的脑卒中一级预防指南的诊断[3]。排除伴有活动性感染、慢性炎症性疾病、恶性肿瘤、造血系统疾病、肝肾功能衰竭、严重免疫系统疾病者。本研究方案经徐州市中心医院伦理委员会讨论通过，所有入选者均签署了知情同意书。

二、基线资料获取及随访

借助医院的电子病历管理系统，通过查阅病历获得患者的基本临床资料，包括体质量指数（body mass index，BMI）、收缩压（systolic blood pressure，SBP）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP），以及既往病史包括冠心病、糖尿病、高脂血症、心房颤动（房颤）。实验室检查结果包括空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、 高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、 同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）等。利用住院、门诊复查、电话随访、邮寄调查表或拜访等方式获得脑卒中复发的时间及具体情况。

三、统计学分析

采用SPSS21.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（Mean±SD）表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并通过Log-rank检验比较2组曲线之间的差异，如糖尿病组与无糖尿病组、房颤组与无房颤组、年龄≥60岁组与年龄＜60岁组等。采用多因素Cox比例风险回归模型检测脑卒中复发的预测因子，计算风险比（hazard ratio，HR）及 95%的置信区间 （confidence interval，CI）。 采用双侧检验， 以 P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、基线资料的性别差异

1407例H型高血压合并脑卒中患者中，男性936例，女性 471例。中位随访时间 4.9（3.9～5.1）年，脑卒中复发 277例（19.7%），女性中 86例复发（18.3%），男性中 191 例复发（20.4%），脑卒中复发率性别差异无统计学意义（P＞0.05）。与各自未复发组相比，复发组男性Lg Hcy水平明显升高，女性则是年龄、FPG水平以及糖尿病、房颤患病率明显升高（P＜0.05）。其余指标包括 BMI、血压、血脂等，男性、女性的脑卒中复发组与未复发组之间差异均无统计学意义（P＞0.05）。 具体信息见表 1。

二、Kaplan-Meier生存分析

Kaplan-Meier生存分析显示，男性（Log-rank检验，P=0.017，图 1A）脑卒中 FPG≥7.0 mmol/L 组复发率均比FPG＜7.0 mmol/L组明显升高，脑卒中Hcy≥19 μmol/L 组复发率比 Hcy＜19 μmol/L 组明显升高（Log-rank 检验，P=0.010，图 1B）。女性脑卒中糖尿病组的复发率比无糖尿病组明显升高（Log-rank检验，P=0.005，图2A），房颤组比无房颤组显著升高（Log-rank 检验，P=0.001，图 2B），年龄≥60 岁组比年龄＜60 岁组明显升高（Log-rank 检验，P=0.012，图2C），女性脑卒中复发率FPG≥7.0 mmol/L组均比FPG＜7.0 mmol/L组明显升高（Log-rank检验，P=0.003，图 2D）。

表1 基线资料的性别差异

图1 Kaplan-Meier曲线分析男性不同危险因素的脑卒中复发率；图2 Kaplan-Meier曲线分析女性不同危险因素的脑卒中复发率

三、多因素Cox回归分析脑卒中复发危险因素的性别差异

Cox多因素回归模型纳入的协变量包括患者年龄、BMI、烟酒嗜好、SBP、DBP、FPG、TG、TC、HDL-C、Hcy、冠心病、糖尿病、高脂血症、房颤。校正年龄、BMI、烟酒嗜好、血压、血脂、血糖等变量的多因素Cox回归模型结果显示，男性患者糖尿病、血浆Hcy水平升高是脑卒中复发的独立危险因素，女性患者脑卒中复发的独立危险因素则是为房颤、高龄、FPG水平升高。另外，性别分别与糖尿病（HR=1.305，95%CI：1.116～1.526，P=0.001）、房颤（HR=1.921，95%CI：1.378～2.679，P＜0.001）存在交互作用，说明女性合并糖尿病或者房颤显著增加脑卒中的复发风险。本研究人群中合并糖尿病者的脑卒中复发率，女性为43例（25.0%），男性为 61例（22.8%）；合并房颤的脑卒中复发率，女性为7例（46.7%），男性为9例（32.1%）。具体信息见表2。

表2 脑卒中复发危险因素的多因素Cox回归分析

四、糖尿病对脑卒中复发影响性别差异的亚组分析

多因素Cox回归模型结果显示，男性中糖尿病分别与BMI、Hcy存在交互作用，女性中糖尿病分别与 SBP、DBP、Hcy存在交互作用。 男性中 BMI≥22.5 kg/m2与Hcy≥11.0 μmol/L是脑卒中复发的独立危险因素，女性中 SBP≥160.0 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、DBP≥110.0 mmHg、Hcy≥11.0 μmol/L对于脑卒中复发具有独立的预测价值。说明男性糖尿病者合并高BMI或血浆Hcy水平升高，能够显著增加脑卒中风险；女性糖尿病者合并SBP、DBP、Hcy水平升高时，脑卒中风险明显增加。具体信息见表3。

讨 论

H型高血压是脑卒中发生与复发的重要危险因素，并且在我国高血压患者中所占比例较高。分析H型高血压对于脑卒中影响的性别差异对认识、控制及管理H型高血压至关重要，从而实现脑卒中的有效预防。本研究纳入H型高血压脑卒中患者1407例，中位随访时间4.9年，脑卒中复发率男性（20.4%）略高于女性（18.3%）。

糖尿病是心脑血管疾病重要的危险因素之一，其中女性糖尿病患者心脑血管疾病发生风险远高于男性，并且一半以上的糖尿病患者死于心脑血管并发症[4,5]。虽然过去20年脑卒中负担显著降低，但是近年来随着糖尿病发病率的不断攀升，给脑卒中发病风险的控制带来极大的挑战。2013年中国慢性病以及危险因素监测研究报告中显示，成人糖尿病患病率为10.9%，男性11.7%，女性10.2%[6]。该报告中来自吉林德惠市的4052例人群调查显示，糖尿病患病率为11.2%，略高于整体水平[7]。2004～2014年英国全国范围人群调查显示，糖尿病患者脑卒中住院率显著增加[8]。日本Ohasama研究发现，年龄≥60岁人群脑卒中发生风险均显著升高，但是糖尿病患者仅在年龄60～74岁亚组脑卒中发生风险增加[9]。1998～2014年德国ESPro研究数据显示，糖尿病人群无论男女脑卒中及缺血性卒中发病率均逐年降低，但在非糖尿病人群则无明显改善，这可能与糖尿病患者接受以St.Vincent宣言为指导的欧洲糖尿病保健模式的综合管理密切相关[10]。

表3 糖尿病与脑卒中复发危险因素的多因素Cox回归分析

本研究结果中Kaplan-Meier生存分析显示，不论男女FPG≥7.0 mmol/L脑卒中复发率均显著高于FPG＜7.0 mmol/L者。另外，女性合并糖尿病患者脑卒中复发率显著高于未合并糖尿病者。多因素Cox回归模型结果显示，脑卒中复发的独立危险因素男性包括糖尿病，女性包括FPG水平升高。糖尿病虽然不是女性脑卒中复发的独立危险因素，但是女性与糖尿病的正协同作用显著增加脑卒中的复发风险。糖尿病患者脑卒中发病风险升高2～3倍，年轻人脑卒中发病率更高[11]。糖尿病对于脑卒中的影响，有研究认为糖尿病主要损伤脑小血管，也有研究认为糖尿病仅与大动脉卒中发生密切相关，与小动脉卒中、心源性卒中无关[12,13]。另外，糖尿病还能导致脑卒中患者死亡率明显升高，其中缺血性卒中死亡风险升高2倍。有文献报道，糖尿病病程、颈动脉狭窄与糖尿病主要不良心脏事件发生密切相关[14]。加拿大一项关于25 495例糖尿病合并缺血性卒中患者的临床研究发现，男性心梗再入院率高于女性，并且男性总体死亡率也比女性高[15]。蛋白尿、心率变异性降低、年龄≥45岁、高血压、男性、血管病、高血脂、吸烟、糖尿病病程以及胰岛素使用等均与糖尿病患者脑卒中发生风险升高密切相关[16-18]。纤维蛋白原含量的升高是糖尿病合并急性缺血性卒中神经损伤的独立危险因素[19]。

糖尿病不仅是脑卒中发生的独立危险因素，还能够通过与其他危险因素的共同作用促进脑卒中的发生。糖尿病与吸烟对于中国成人脑卒中的发病具有相加交互作用[20]。CHANCE研究发现，代谢综合征合并糖尿病是缺血性卒中/短暂性脑缺血发作患者脑卒中复发的独立危险因素[21]。在老年女性人群中，高血压能够与糖尿病通过协同作用升高脑卒中的发生风险[22]。本研究的数据显示，男性糖尿病者能够通过与BMI或Hcy的协同作用显著增加脑卒中发病风险，女性糖尿病者则是通过与SBP、DBP、Hcy的协同作用增加脑卒中发病风险。脑卒中不仅能够造成神经系统损伤，还增加糖尿病风险，同时导致糖尿病人群医疗资源消耗与不良事件发生率显著升高，包括肺炎、尿路感染、死亡率，以及重症监护室入住率、住院天数[23]。ALSWH研究发现，45～50岁女性脑卒中、糖尿病、心脏疾病共患风险显著高于其中一种疾病的单发风险，并且初发卒中者比初发糖尿病或者心脏疾病者更易于伴发共患病中其他疾病。超重、肥胖、高血压、运动量不足、吸烟、既往合并其他慢性疾病（如精神疾病、哮喘、癌症、骨质疏松、关节炎）等危险因素均能够明显增加卒中、糖尿病及心脏疾病的共患风险[24]。

综上所述，高血压、高血糖、血脂异常、肥胖等危险因素既是H型高血压脑卒中二级预防的独立危险因素，又能够通过彼此之间的交互作用进一步促进脑卒中的复发，并且上述危险因素对于脑卒中复发的影响是存在性别差异的。因此，针对不同性别的H型高血压脑卒中患者进行个体化危险分层的同时，强化综合管理，才能最大限度地降低脑卒中复发。