硼替佐米与沙利度胺方案治疗多发性骨髓瘤的临床疗效及对凝血功能的影响

罗广立，赵晓红，康亚伟

漯河市中心医院（河南省漯河医专第一附属医院）血液科，河南 漯河4620000

多发性骨髓瘤是一种以浆细胞克隆性增殖为特点的恶性肿瘤，临床表现为多发性溶骨病变、进行性骨质破坏、贫血、肾功能不全等[1]。多发性骨髓瘤好发于50岁以上中老年人群，并呈现年轻化的趋势，近年来，多发性骨髓瘤的发病率逐渐上升，居于血液系统肿瘤第2位[2]。造血干细胞移植是治疗多发性骨髓瘤的有效方法，但受年龄、供体不足等因素的限制，难以普及开展，因此，化疗是多发性骨髓瘤首选的治疗方法，但易引起耐药和复发[3]。研究显示，沙利度胺具有较好的抗肿瘤作用，可抑制新生血管生成从而延缓疾病进展[4]。硼替佐米是一种新型靶向治疗药物，属于蛋白酶体抑制剂，通过泛素-蛋白酶体途径抑制目标蛋白降解从而发挥抗肿瘤作用[5]。此外，目前关于沙利度胺和硼替佐米对多发性骨髓瘤患者凝血功能影响的相关研究较少。本研究探讨沙利度胺和硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的临床疗效及其对患者凝血功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年1月至2017年1月漯河市中心医院收治的多发性骨髓瘤患者。纳入标准：①均符合《中国多发性骨髓瘤诊治指南》[6]中关于多发性骨髓瘤的诊断标准；②卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分≥60分；③生存时间≥3个月。排除标准：①合并全身感染性疾病；②合并严重的心力衰竭、心肌梗死、脑血管疾病；③接受过大型手术或有创伤史。依据纳入和排除标准，共纳入40例多发性骨髓瘤患者，依据化疗方案的不同分为硼替佐米组（n=20）和沙利度胺组（n=20）。硼替佐米组患者接受硼替佐米化疗方案治疗，其中男10例，女10例；年龄为39～65岁，平均年龄为（55.6±10.4）岁；病理分型：IgG型12例，IgA型6例，IgD型2例；Durie/Salmon分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期9例，Ⅲ期5例；初治16例，复治4例。沙利度胺组患者接受沙利度胺化疗方案治疗，男12例，女8例；年龄为40～68岁，平均年龄为（57.0±11.8）岁；病理分型：IgG型11例，IgA型7例，IgD型2例；Durie/Salmon分期：Ⅰ期4例，Ⅱ期11例，Ⅲ期5例；初治14例，复治6例。两组患者性别、年龄和病理分型等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

两组患者均接受表柔比星+地塞米松治疗：15 mg/m2表柔比星第1～4天静脉注射；10 mg地塞米松第1～4、8～11天静脉注射，每天2次。硼替佐米组患者在此基础上接受1.3 mg/m2硼替佐米第1、4、8、11天静脉注射；沙利度胺组患者在此基础上接受 150 mg/m2沙利度胺第 1、4、8、11天静脉注射。两组患者均以28天为1个化疗周期，连续治疗2个化疗周期。

1.3 观察指标及评价标准

参照国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Work Group，IMWG）制定的骨髓瘤国际统一疗效评价标准[7]评估两组患者的肿瘤缓解情况，包括完全缓解（complete remission，CR）、非常好的部分缓解（very good partial remission，VGPR）、部分缓解（partial remission，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）、疾病进展（progress disease，PD）。参考国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统4.0（Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0，CTCAE 4.0）评价标准[8]评估两组患者的不良反应。化疗前后采集两组患者的外周静脉血，采用雷杜RAC-120全自动血凝分析仪检测两组患者凝血功能指标，包括凝血酶时间（thrombin time，TT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activited partial thomboplastin time，APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、血小板聚集率、D-二聚体水平。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

硼替佐米组和沙利度胺组多发性骨髓瘤患者的肿瘤缓解情况比较，差异无统计学意义（Z=1.730，P＞0.05）。（表1）

表1 两组多发性骨髓瘤患者的肿瘤缓解情况[ n（%）]

2.2 凝血功能指标的比较

化疗前，两组患者的TT、PT、APTT、FIB、D-二聚体水平和血小板聚集率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。化疗后，硼替佐米组和沙利度胺组多发性骨髓瘤患者的TT、PT、APTT、FIB、D-二聚体水平和血小板聚集率均低于本组化疗前，差异均有统计学意义（P＜0.05），且硼替佐米组患者的TT、PT、APTT、FIB、D-二聚体水平和血小板聚集率均低于沙利度胺组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 两组多发性骨髓瘤患者凝血功能指标的比较（± s）

表2 两组多发性骨髓瘤患者凝血功能指标的比较（± s）

注：a与本组化疗前比较，P＜0.05；b与沙利度胺组比较，P＜0.05

指标TT（s）PT（s）APTT（s）FIB（g/L）血小板聚集率（%）D-二聚体（ng/ml）化疗前化疗后化疗前化疗后化疗前化疗后化疗前化疗后化疗前化疗后化疗前化疗后19.38±1.41 16.82±1.24a b 12.92±0.66 10.95±0.72a b 34.16±3.62 26.77±3.19a b 4.48±0.52 3.61±0.49a b 0.48±0.08 0.28±0.07a b 941.23±128.65 518.42±74.00a b 18.88±1.08 18.01±0.72a 12.79±0.74 12.06±0.88a 33.84±3.21 31.22±3.03a 4.40±0.59 3.96±0.44a 0.46±0.10 0.39±0.08a 928.48±118.42 640.10±98.57a时间硼替佐米组（n=20）沙利度胺组（n=20）

2.3 不良反应发生率的比较

硼替佐米组和沙利度胺组多发性骨髓瘤患者胃肠道反应、白细胞减少、血小板减少、周围神经病变等不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）

表3 两组多发性骨髓瘤患者的不良反应发生情况[ n（%）]

3 讨论

多发性骨髓瘤恶性程度较高，患者中位生存时间较短，且好发于中老年人群。随着人口老龄化的不断发展，多发性骨髓瘤的发病率逐年增高，被认为是一种不可治愈的疾病，严重威胁患者的生命健康[9]。大剂量化疗、自体造血干细胞移植是临床常用的治疗方法，虽然自体造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤的效果较好，可明显延长患者的生存时间，部分患者可达到长期生存，但由于年龄、供体和医疗费用等因素的限制，难以普及开展[9]。化疗是目前临床治疗多发性骨髓瘤的首选方案。

约50%的多发性骨髓瘤患者发病时，年龄已超过70岁，体质较差不能耐受严重的化疗不良反应，因此，选择多发性骨髓瘤的化疗药物时应充分考虑安全和有效两个方面[10]。沙利度胺是一种谷氨酸衍生物，既往常用于麻风病的治疗，近年来，有学者将沙利度胺用于多发性骨髓瘤的治疗，取得了一定的临床疗效。研究显示，沙利度胺具有免疫调节作用，可直接杀伤骨髓瘤细胞，同时可抑制新生血管形成，抑制肿瘤进展[11]。硼替佐米是一种新型蛋白酶体抑制剂，是人工合成的硼酸二肽化合物，可通过泛素-蛋白酶体途径抑制目标蛋白的降解而发挥抗肿瘤作用。研究显示，硼替佐米可通过抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的活化，抑制其维持肿瘤细胞增殖的作用，进而诱导骨髓瘤细胞凋亡；可与细胞周期调节蛋白结合，导致细胞周期停止从而诱导细胞凋亡；可抑制肿瘤细胞DNA的修复，降低多发性骨髓瘤患者的耐药性，并与其他细胞毒性化疗药物联用时起协同增效的作用[12]。本研究结果显示，硼替佐米组与沙利度胺组患者的肿瘤缓解情况比较，差异无统计学意义；且两组患者化疗期间胃肠道反应、白细胞减少、血小板减少、周围神经病变等不良反应发生率比较，差异也均无统计学意义。恶性肿瘤患者普遍存在血液高凝状态，从而损伤血管内皮细胞，导致炎性因子和黏附因子的异常表达。此外，化疗药物的不良反应也会影响机体纤溶系统，导致黏附分子表达水平增高从而促进血栓形成[13]。多发性骨髓瘤不仅可引起骨骼和其他器官功能不全，还可分泌大量单株免疫球蛋白而增加血液粘滞性、减慢血流速度，静脉血栓的发生风险高于其他恶性肿瘤[14]。本研究结果显示，化疗后，硼替佐米组患者PT、APTT、TT、FIB、D-二聚体水平和血小板聚集率均低于沙利度胺组患者，表明硼替佐米化疗方案有利于改善多发性骨髓瘤患者的凝血功能，降低其血栓形成风险。这可能是因为硼替佐米可抑制新生血管形成，干扰细胞黏附因子的表达，抑制血小板的异常聚集，同时还可通过上调血管内皮细胞中调节蛋白的表达水平而产生抗凝效应；而沙利度胺可损伤血管内皮细胞，影响机体的抗凝功能，异常升高细胞黏附分子的表达水平，促进血栓形成。综上所述，硼替佐米与沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的临床疗效无明显差异，但硼替佐米化疗方案有利于改善多发性骨髓瘤患者的凝血功能，降低血栓形成风险。