谈间充质干细胞治疗缺血性脑血管病的研究现状
2019-07-08欧康高小平
欧康 高小平
【摘 要】缺血性脑血管病目前已经成为发病率高、致死率高的疾病之一,查阅相关动物模型以及临床试验显示,间充质干细胞(MesenchymalStemCells,MSCs)被充分应用于缺血性脑血管疾病临床治疗中。查阅国内外文献提示,MSCs治疗具备一定的安全性,有利于改善缺血性疾病患者临床症状;同时也提到临床治疗效果还与其他因素相关,例如细胞移植途径、移植时间等。为进一步深入了解间充质干细胞治疗缺血性脑血管病的作用,本文展开如下综述,分析影响治疗缺血性脑血管病患者影响因素,以及采取MSCs治疗缺血性脑血管病的作用机制,旨在为患者提供有效、安全的治疗方案。
【中图分类号】R50【文献标识码】A【文章编号】1672-3783(2019)12-03--01
一、前言
缺血性脑血管疾病病因复杂,主要是由于血流不畅或是血管闭塞等因素导致脑组织处于缺血或是坏死状态,其明显特征为高致病率、高死亡率,有关数据显示是导致残疾的主要原因[1]。现阶段,治疗缺血性脑血管疾病患者主要以改善其临床症状为主,但目前还未特效药物治疗。MSCs是机体组织的多能干细胞,主要用于再生医学和细胞治疗。有研究显示MSCs对神经细胞以及神经组织具有再生和修复作用[2]。MSCs移植有助于促进缺血性卒中动物模型功能恢复正常,提示对患者日常生活能力的提升具有显著效果,说明骨髓MSCs移植在缺血性脑卒中治疗中发挥较高的治疗价值。以此同时,MSCs治疗具备一定的可行性,在改善其临床症状方面起到显著效果,但其疗效还与其他因素相关,故而开展以下综述。
二、 MSCs移植方法
现阶段,MSCs移植方法包括局部病灶、血液循环和脑脊液三种,其中血液循环主要指的是静脉注射和动脉注射;二脑脊液指的是脑内注射和腰椎注射至蛛网膜下腔两部分。以上移植方法均能将MSCs输往至受损脑组织中,从而改善实验动物中锋模型功能。在王译晗等人研究中[3],移植骨髓间充质干细胞(Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells,BMSCs)治疗大鼠短暂性大脑中动脉闭塞(Middle Cerebral Artery Occlusion,MCAO)实验中显示,经过动态形式注射移植BMSCs可促进血管新生,从而促使其功能恢复,而动态注射认为是一种安全、有效的BMSCs移植方式。
三、 MSCs移植时间窗和使用剂量
在研究中分析发现,MSCs移植时间控制在3~24h内可显著缩小病灶体积,在改善运动障碍方面发挥显著效果。而移植细胞的数量介于10-6~10-7之间,对促进中风后功能恢复具有积极作用。在刘婕等人研究中提示[4],MSCs用药2次,每次用药剂量控制在5x107个细胞,经过治疗后,观察相关血清数据显示,基质细胞衍生因子-1水平呈现上升状态,观察侧脑室下区受损程度已经得到部分改善。由此可见,脑卒中病发后至开始接受治疗中间这段时间,直接影响临床疗效的高低,这部分时间被缩短后对患者预后极为重要。Mcbride C L等人研究中[5],缺血性中风大鼠模型研究中,认为MSCs最佳移植时间窗是在血管再通后24h,该段时间开展MSCs移植,临床疗效相对高。
四、 MSCs作用机制分析
(1)归巢、抗炎、抗凋亡作用分析:根据实验可知MSCs具有归巢属性,该性质促使其可自动定向迁移至炎症或是损伤组织中。MSCs还具备有一定的趋化能力,并且能将之转移至受损部位。MSCs动员则起到修复损伤部位的作用。BMSCs具有表達细胞因子的作用,例如趋化因子、可溶性粘附分子等。于何霞等人研究中提示[6],抽取人脐带来源的MSCs移植后对MCAO6h内血清中的IL-1β、IL-6、TNF-α的增高具有明显抑制作用。而人脐带来源的MSCs移植可以减轻炎性细胞浸润,增加神经细胞密度,减少缺血区周围细胞凋亡,从而减轻脑缺血早期炎症反应,降低疾病对脑神经元的损伤。周会敏,邢国英研究中[7],在颈内动脉移植脂肪间充质干细胞(Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells,ADMSCs)研究中观察发现,注射细胞迁移至脑梗塞区域,大部分处于缺血核心区域,或集中于其周围病变组织中。自体ADMSCs移植有利于减轻星型胶质细胞反应,减少细胞凋亡,促使细胞恢复正常的增殖速度,对改善急性缺血性脑梗塞部位神经功能具有明显意义。
还有娜日苏,梁庆成研究[8],观察发现短暂的GCI后经MSCs治疗,可获取良好的治疗效果,有效预防海马神经元死亡。MSCs神经保护作用认为与血脑屏障(Blood brain barrier,BBB)遭到破坏,组止内劈细胞受损等因素相关。而在Mu 等人研究中[9],分析大鼠模型后,证实MSCs通过抑制NF-кB信号通路产生抗炎以及凋亡作用从而发挥神经保护作用。而在刘婕等人研究中显示[10],大鼠中风模型中,MSCs对BBB的保护作用主要发生在脑缺血后,经p38信号通路下调水通道蛋白-4表达,减轻炎症反应,降低星型德胶质细胞的凋亡而得以实现。在外国学者研究中,局灶性脑缺血静脉注射人脐带来源的MSCs有利于抑制细胞凋亡,调节已经被诱导的凋亡途径信号分子基因得到表达,最大限度减轻脑部损伤。
(2)神经营养及保护作用分析:①诱导内源性细胞增殖及旁分泌因子:实践证实MSCs具有分泌多种神经营养因子的作用,如神经生长因子、血管内皮生长因子等。在研究中,认为MSCs分泌的旁分泌因子可抑制p38MAPK及JNK信号通路,促使星型胶质细胞存活。而在童珊珊等人研究中[11],移植MSCs治疗MCAO大鼠模型,14d后观察发现神经元功能恢复明显,脑源性神经营养因子、神经生长因子-3表达升高,侧脑室下区有所增殖。观察发现大部分神经祖细胞迁移至缺血周边区域,分化成为成熟的神经元,凋亡细胞数目降低。而在国外学者[12]研究中,当体外处于缺氧状态下,培养表皮神经元的实验,以及局灶性脑缺血大鼠模型研究中可知,缺氧导致血管内皮生长因子以及脑源性神经营养因子表达呈现上升状态,从而发挥神经营养和保护作用。②提升氧分压、改善微环境:研究中显示,当处于少氧糖状态,随着细胞凋亡,以及M17神经细胞的增殖出现降低,通过MSCs共培养得以改善,随后逐渐恢复正常。而在国外学者研究中得知,BMSCs可降低谷氨酸诱导的神经元死亡,提升大鼠模型脑梗死周边区域神经元存活率。
五、 结语
通过分析MSCs治疗缺血性脑血管病细胞移植方法、时间窗以及作用机制后,认为通过静脉或是动脉注射较脑内注射更具优势,动脉或是静脉注射创伤小,更容易被患者所接受。动脉注射MSCs无需经肺部,可直接将移植细胞输送至脑缺血部位,临床疗效更佳,有效促进神经细胞再生。为进一步缩小数据误差,未来将扩大研究样本量,确定有效安全且可彻底治愈缺血性脑血管病的治疗方案。
参考文献
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