111例药源性急性肾损伤临床特点及影响因素

王冬雪，侯继秋，张新茹，于玲

(吉林大学第二医院药学部，长春 130041)

药源性急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是临床常见药源性疾病，发生率较高，占住院患者AKI的8%～60%[1]。引起AKI的药物较多，常见药物包括抗菌药、非甾体抗炎药、对比剂、化学治疗(化疗)药物、质子泵抑制剂、中草药等[2]。笔者对我院111例AKI病例进行分析，以期引起临床医师和药师对药源性AKI的重视，力争早发现、早诊断、早干预和早治疗。

1 资料与方法

1.1研究资料 计算机筛选病历，筛选标准：①年龄≥18岁；②出院时间为2015年1月和2015年7月；③符合2012年美国肾脏病与透析患者生存质量指导(kidney disease outcomes quality initiative，KDOQI)指南提出的AKI诊断标准[3]：48 h内血肌酐增高≥26.5 μmol·L-1或血肌酐增高至≥基础值1.5倍。

由2位临床药师对计算机筛选的病历逐份查阅，排除标准：①住院时间≥3个月(当天办理周转视为一次住院，隔天周转视为2次住院)；②住院期间行肾移植、肾切除手术；③入院时处于慢性肾脏病5期(肾小球滤过率≤15 mL·min-1)；④入院诊断为AKI；⑤血肌酐在53 μmol·L-1以下波动；⑥病历记录不全。

仔细查阅临床药师筛选的药源性AKI病历，记录发生AKI前2周至发生AKI后1周血肌酐变化情况及全部用药，以及其他引起血肌酐变化的疾病，填写调查表，并对药物致AKI进行因果关系评价(Naranjo标准)，排除非药物因素所致AKI，最终确定纳入的药源性AKI病历。

1.2研究方法

1.2.1药物致AKI因果关系评价标准 统计药源性AKI危险因素：①应用的可疑药物(包括说明书记载的及可靠文献报道的致AKI药物)；②致AKI的其他因素，如手术、抢救、感染、既往疾病发作、其他因素等；③对药物致AKI进行因果关系评价(Naranjo标准)：≥9分，肯定；5～8分，很可能；1～4分，可能；≤3分，不可能。评价标准见表1。

表1 药物致AKI因果关系评价

1.2.2预后判定标准 ①治愈：血肌酐恢复至基线值，肾功能恢复正常，尿量正常；②有效：症状体征好转，肌酐虽未恢复至基线值，但无需临床治疗；③无效：肌酐恢复至基线值，需临床治疗；④死亡：住院期间死亡。

2 结果

2.1病历检出情况 我院2015年1月和7月出院病历1.61万份，计算机筛选出AKI病历228份，经人工筛选，符合药源性AKI标准的病历177份。仔细查阅177份病历，根据Naranjo标准评价药物与AKI因果关系，最终5份病历≥9分，肯定为药物致AKI；30份病历评分5～8分，很可能为药物致AKI，76份病历评分在1～4分，可能为药物致AKI。最终111份AKI病历纳入研究。

2.2AKI病历基本情况 纳入研究的111份AKI病历中，男女比例1.13：1，平均58岁，发病年龄21～93岁。发生AKI年龄分布：18～29岁5例(占4.50%)；>29～49岁29例(占26.13%)；>49～69岁45例(占40.54%)；>69岁32例(占28.83%)。平均住院16.2 d，AKI发生在ICU共11例(占9.91%)。

2.3AKI发生情况 111例药源性AKI中，51例入院时肾功能异常，即肾小球滤过率<90 mL·min·(1.73m2)-1，占45.95%；入院后发生药源性AKI时，51例血肌酐异常(占45.95%)，另60例血肌酐未发现异常。

由于一次药源性AKI可能由多种药物导致，因此，111例AKI病历中，共240例次药物导致AKI。患者从应用致AKI的药物到发生药源性AKI的平均时间为3.3 d，AKI主要在用药后1～2 d，共122例次药物(占50.83%，122/240)，其次在用药后>2～4 d，共55例次(占22.92%，55/240)。用药后几小时～<1 d，共43例次(占17.92%，43/240)，用药后>4～16 d共20例次(占8.33%，20/240)。

2.4致AKI的高危因素 除药物外，其他致AKI的高危因素包括高血压病史(43例，38.74%)，低蛋白血症(27例，24.32%)，贫血(26例，23.42%)，糖尿病病史(25例，22.52%)，有效血容量下降(22例，19.82%)，慢性肾损害病史(21例，18.92%)，充血性心力衰竭(18例，16.22%)，动脉粥样硬化(17例，15.32%)，低血压(10例，9.01%)，肝硬化(5例，4.50%)。其他可能致AKI的危险因素包括缺血性心脏病、呼吸衰竭、重度感染等(16例，14.41%)。

2.5致AKI的药品类别、品种及科室分布 111份药源性AKI病历中，平均每例AKI病历使用可疑药物2.2种，发生频次排前3位的依次为抗菌药(94例次，占39.17%)，利尿剂(39例次，占16.25%)，对比剂(33例次，占13.75%)。其他引起AKI的可疑药物包括质子泵抑制药、脱水药、降压药、抗肿瘤药、镇痛药、非甾体抗炎药等。导致AKI的药品类别及品种见表2。

表2 导致AKI的药品类别及品种数分布

发生AKI较多的科室为心血管内科、心血管外科、基本外科、神经外科、骨科、泌尿外科、妇产科及ICU。药品种类涉及抗菌药、利尿药及对比剂等。发生AKI的科室及药品种类分布见表3。

2.6致AKI的混杂因素 除药物因素外，其他致AKI的混杂因素包括手术(56例，50.45%)，感染(51例，45.95%)，既往疾病发作(22例，19.82%)，抢救(18例，16.22%)，其他因素包括合并低血容量、低血压、休克(8例)，合并应用对比剂(2例)等。

2.7预后 发生AKI后肌酐恢复正常平均时间3.7 d。入选的111例药源性AKI病例中，临床治愈即肌酐恢复18例(占16.22%，18/111)，另外83例临床有效，即肌酐并未恢复到基线水平，但均无需临床治疗；临床死亡17例，死亡率15.32%。

3 讨论

111例AKI病历中，男女比例1.13：1，患者平均年龄58岁，可能与老年患者肾功能减退、合并多种并发症及联合应用多种药物有关。提示临床应重视老年患者在应用可引起AKI药物时的肾脏风险。ICU发生的AKI占比9.91%，提示ICU多种药物联合应用，多种疾病并发，更易引起AKI。

患者入院时GFR<90 mL·min-151例，占45.95%，提示原有肾功能损害并不是住院期间发生AKI的最主要原因，可能对于原有肾功能损害患者，临床在应用药物时会更加注意其对肾功能的影响；对于肾功能正常的患者，在平均使用2.2种引起肾损害的药物时，也同样可引起AKI的发生。

AKI时血肌酐异常有51例，占45.95%，另外60例病历血肌酐并未显示异常，提示医生尤其是非肾内科医生注意，并不能以血肌酐是否超过正常值来判断肾功能损害，有一半的患者血肌酐并未超过正常值，但仍存在AKI，应以AKI的诊断标准(48 h内血肌酐增高≥26.5 μmol·L-1或血肌酐增高至≥基础值的1.5倍)来判断是否有AKI的发生。纳入研究的111例病历中，患者发生AKI后，病历中未记载对于AKI的处置情况，提示可能有部分医生并未对AKI足够重视。发生AKI后肌酐恢复正常的病历有18例，占16.22%，另外83例病历肌酐并未恢复到基线水平，提示若不及时发现及处置，大部分AKI不可逆。

我院引起AKI首位的药物为抗菌药94例次，占39.17%，包括β内酰胺类、林可霉素类、大环内酯类、氨基苷类、碳青霉烯类、糖肽类、喹诺酮类、抗真菌药物。张彤等[4]研究显示，在药物所致肾衰竭中抗菌药占63.64%，主要为氨基苷类、头孢菌素类和喹诺酮类药物。不同抗菌药物对肾脏的损伤部位不同，通常以肾小管(如氨基苷类、两性霉素B所致急性肾小管坏死，抗病毒药所致肾小管结晶沉积)和肾间质(如β内酰胺类、喹诺酮类所致急性间质性肾炎)为主，亦有少数可累及肾小球(如利福平所致新月体肾炎)[5]。

我院引起AKI第2位的药物为利尿药，其所致AKI在所有AKI中占16.25%，利尿药为临床常用药物，应用科室较多，其引起的AKI较易引起临床的忽视。利尿药引起AKI的机制为通过利尿，使患者容量负荷降低，肾脏缺血缺氧导致AKI。因此应用利尿药的过程中，一定要每日监测患者的尿量、皮肤脱水情况、体质量等指标，防止AKI的发生。

我院引起AKI第3位的药物为对比剂，其所致AKI在所有AKI中占13.75%，含碘对比剂和非碘对比剂均可引起AKI。其发生机制可能为对比剂的渗透压、粘度作用、分子毒性等多种机制协同作用所致[6]。

我院其他引起AKI的药物包括质子泵抑制药、脱水药、降压药、抗肿瘤药、镇痛药、非甾体抗炎药、中药注射液等。其中脱水药、抗肿瘤药、镇痛药、非甾体抗炎药引起的AKI被临床熟知，质子泵抑制药、降压药等引起的AKI易被临床忽视。

表3 发生AKI的科室及药品种类分布

我院质子泵抑制药引起AKI有26例次，占全部AKI的10.83%，包括兰索拉唑注射液、埃索美拉唑注射液、泮托拉唑注射液、奥美拉唑注射液。过去曾认为PPIs的常见不良反应多为头痛、腹痛、腹泻等轻微症状，然而随着临床应用的日渐增多，该类药物的肾损害引起广泛关注。自1992 年第1例奥美拉唑诱发急性间质性肾炎[7]的病例报道后，诸多报道与研究均证实了PPIs的使用存在AKI风险[8-11]。据MURIITHI[12]统计，药源性AKI中4%由PPIs 所致，而奥美拉唑在所有致病药物中位居榜首(12%)。然而与国外相比，目前我国关于PPIs 致AKI的报道相对较少。

我院降压药引起AKI有7例次，占全部AKI的2.92%，包括培哚普利片、盐酸尼卡地平注射液、雷米普利片。培哚普利片和雷米普利片属于血管紧张肽转换酶抑制药(ACEI)，其引起AKI并不少见，通常认为ACEI致AKI 的病理基础是血流动力学异常，由于其选择性扩张肾小球出球小动脉的作用更强，从而导致肾脏灌注降低、肾小球滤过率降低，造成肾前性AKI；而近年来研究[13]发现，RAAS 系统中存在血管紧张素转换酶(ACE)-血管紧张肽Ⅱ(AngⅡ)-血管紧张肽Ⅱ受体1(AT1R)轴，AngII通过该通路参与肾脏损伤后的再生修复机制，而ACEI/ARB 对AngII活性的抑制作用可能亦参与了AKI 的发生与发展[14]。盐酸尼卡地平注射液属于钙拮抗药，曾有钙拮抗药氨氯地平致急性间质性肾炎的个案报道[15]，大剂量服用氨氯地平可致AKI[16- 17]。该病历中患者注射尼卡地平后出现血压降低合并AKI，因此该患者AKI可能为血压降低导致肾脏缺血缺氧所致。

心血管内科许多患者需要应用对比剂进行冠状动脉造影，对比剂本身对肾脏有毒性作用，因此造影时要充分水化，同时患者可能同时合并心力衰竭、糖尿病、肝肾损害、贫血、合并应用肾损害药物等高危因素，将更易引起AKI的发生。心血管内科需要应用利尿药纠正患者心力衰竭等，同时重度心力衰竭又导致肾脏灌注不足，若同时患者存在脱水、应用ACEI/ARB、CCB类药物、应用对比剂等高危因素，极易引起AKI的发生。

在心血管外科、基本外科、神经外科、骨科、泌尿外科、妇产科等外科中，引起AKI最多的药物为抗菌药物，外科患者可能存在手术、脱水、合并应用肾损害药物等高危风险，此时应用抗菌药更易引起AKI的发生。

ICU引起AKI最多的药物为抗菌药物，可能ICU科有部分重症感染的患者，需要联合应用抗菌药物，因此更易发生AKI。

其他科室引起AKI的病历较少，但也不容忽视，除了上述提到的可引起AKI的几类药物，其他药物引起的AKI也不容忽视。

综上所述，随着相关报道的增多，AKI 越来越受到广泛重视。除了临床熟知的抗菌药、利尿药、对比剂等可引起AKI以外，质子泵抑制药、降压药等引起的AKI也越来越得到临床的重视。在应用药物时，需注意除药物内在的肾毒性以外，患者本身的一些基础因素亦可增加AKI 的发生，如高龄、有慢性肾脏病基础、糖尿病、低血容量、脓毒症、低蛋白血症、合并使用其他肾毒性药物等，用药前应仔细评估患者肾功能，积极寻找肾损伤小的替代药物或根据肾小球滤过率调整用药剂量，制定个体化给药方案并于用药期间严密监测肾功能和相关不良反应，做到积极预防、早发现、早干预。