多指标综合评分正交实验优化小儿香菊泡腾片处方工艺*

王文宝，郭留成，王乐，杨俊涛，段少峰

(1.漯河医学高等专科学校，漯河 462000；2.河南大学药学院，开封 475000)

小儿香菊泡腾片是在临床广泛应用的小儿感冒颗粒基础上，经改变剂型制得的中药新制剂，目的是减少制剂服用量，改善服用时口感，满足临床治疗需要。该制剂具有疏风解表、清热解毒作用，适用于小儿风热感冒(主要表现为发热重、头胀痛、咳嗽痰黏、咽喉肿痛)。泡腾片系指含有碳酸氢钠和有机酸，遇水可产生气体而呈泡腾状的片剂[1]，该剂型具有药物起效迅速、生物利用度高、携带方便等特点，适用于儿童、老年人和不能吞咽固体制剂的患者[2]。笔者采用多指标综合评分正交实验对小儿香菊泡腾片的处方工艺进行研究，现报道如下。

1 仪器与试药

1.1仪器 RE-3000A旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)，DZF-6020真空干燥箱(上海赛欧实验设备有限公司)，ZP-19旋转式压片机(上海天祥制药机械有限公司)，PHSJ-4F pH计(上海精密科学仪器有限公司)，78X-2型片剂四用测定仪(上海黄海药检仪器厂)，FA2104B电子天平(北京赛多利斯仪器系统有限公司，感量：0.1 mg)。

1.2药品与试剂 广藿香、菊花、连翘、大青叶、板蓝根、地黄、地骨皮、白薇、薄荷、石膏均来源于河南张仲景大药房有限公司，经鉴定均符合2015年版《中华人民共和国药典》要求(经河南大学药学院李钦教授鉴定，均为正品药材)；柠檬酸(安徽丰原生物化学股份有限公司，批号：20170615，含量≥99.5%)，酒石酸(安徽丰原生物化学股份有限公司，批号：160316，药用级)，碳酸氢钠(河北华晨药业有限公司，批号：160411，药用级)，蔗糖(上海华茂药业有限公司，批号：20160115，药用级)，乳糖(上海华茂药业有限公司，批号：20151220，药用级)，聚乙二醇6000(安徽山河药用辅料有限公司，批号：20151125，含量≥99.5%)，十二烷基硫酸钠(山东浩天药业有限公司，批号：20151205，含量≥99.5%)。

2 方法与结果

2.1浸膏粉的制备 取大青叶、石膏各125 g，广藿香、菊花、连翘、板蓝根、地黄、地骨皮、白薇各75 g，薄荷50 g。板蓝根、地黄、白薇、地骨皮、石膏加水煎煮2次，第一次3 h，第二次1 h，合并滤液，滤过；菊花、大青叶热浸2次，第一次2 h，第二次1 h，合并浸出液，滤过；广藿香、薄荷、连翘提取挥发油，其水溶液滤过，滤液与以上两种溶液合并，浓缩至相对密度1.30～1.35(50 ℃)清膏，干燥，粉碎成细粉，备用[3]。

2.2质量评价

2.2.1崩解时间 取本品1片，置盛有水200 mL的250 mL烧杯，水温(20±1) ℃ 。加入泡腾片，待气体停止逸出，片剂应崩解并溶解，无聚集颗粒残留。从加入泡腾片到溶液不再有气体逸出的时间即为泡腾片崩解时间。记录崩解时间。重复测6片，得出平均值，计算RSD。

2.2.2发泡量 取具塞刻度25 mL试管10支(内径约1.5 cm)，分别精密加水2 mL，置(37±1) ℃水浴中5 min后，各管中分别加入本品1片，密封20 min，观察最大发泡体积。

2.2.3吸湿性 将底部盛有饱和氯化钾溶液干燥器放置1 d，使其内部相对湿度(RH)恒定84%，在已干燥恒重瓶底部放入颗粒约0.5 g，平铺于瓶底，称重并干燥至恒重，精密称重后置于RH84%干燥器，打开称量瓶盖，定时称重并计算吸湿百分率。

2.2.4pH值 将1片泡腾片20 ℃下溶解于100 mL水中，待溶解完全后，用酸度计测定溶液的pH值。

2.3单因素考察[4-5]

2.3.1填充剂筛选 选用水溶性蔗糖、乳糖作为泡腾片预选填充剂，考察颗粒的流动性、成型性和吸湿率。结果乳糖：蔗糖(1：1)时颗粒流动性、成型性均较好，进一步考察不同混合比例，结果在一定范围内，颗粒吸湿性随乳糖、蔗糖混合比例的增大而增强，颗粒的休止角、成型性变化不显著。因此确定蔗糖/乳糖为0.2～0.4。结果见表1，2。

表1 颗粒流动性、成型性筛选

表2 乳糖与蔗糖比例筛选

2.3.2泡腾崩解剂的筛选 拟选用碳酸氢钠作为碱源，柠檬酸、无水柠檬酸和酒石酸作为酸源，考察发泡量和崩解时间，结果无水柠檬酸发泡量较大且崩解时间较短。因无水柠檬酸易吸收水分，造成颗粒对湿度不稳定，压片时易出现粘冲现象。酒石酸吸湿性虽弱，但价格较贵，崩解时间最长。综合考虑选择无水柠檬酸、酒石酸的混合物作为本品的酸源。将无水柠檬酸、酒石酸以不同比例混合、制粒，考察颗粒的溶液pH值、崩解时间、发泡量和吸湿率。结果无水柠檬酸/酒石酸为0.5以上时，崩解时间较短，吸湿率开始明显增加。因此确定无水柠檬酸/酒石酸为0.3～0.5。结果见表3，4。

表3 崩解剂筛选

表4 无水柠檬酸、酒石酸比例考察

2.3.3润滑剂的筛选 以休止角、粘冲程度、溶液外观为指标，考察润滑剂聚乙二醇6000(PEG6000)、十二烷基硫酸钠对泡腾片性能影响。结果PEG6000作为润滑剂不粘冲，外观光洁。所以选用PEG6000作为润滑剂。结果见表5。

表5 润滑剂筛选

2.3.4粘合剂的筛选 中药泡腾片容易吸潮，粘合剂也会影响泡腾片稳定性，应尽量减少水分。经实验采用低浓度乙醇溶液、高浓度乙醇溶液作为粘合剂，效果均不理想。而采用聚维酮(PVP)乙醇溶液，各考察指标优于乙醇溶液，最后酸源、碱源粘合剂均采用5%PVP的90%乙醇溶液。

2.4泡腾片处方的优化 在单因素实验考察的基础上，进一步对辅料的用量进行优化。选取乳糖与蔗糖比例(A)、无水柠檬酸与酒石酸比例(B)、酸源与碱源比例(C)、酸碱片重含量(D)共4个因素，选择3个水平进行L9(34)正交设计实验，以pH值、崩解时间、吸湿率为考察指标，进行多指标综合评分。综合得分=(pH值/最大pH值)+ (崩解时间/最大崩解时间)+(吸湿率/最大吸湿率)，其值越小越好[6-8]。结果见表6～8。

表6 因素和水平

由表8方差分析可知，因素酸碱片重含量(D)、无水柠檬酸与酒石酸比例(B)对综合评分有显著性影响，

表7 按L9(34)正交实验结果

A：乳糖与蔗糖比例；B：无水柠檬酸与酒石酸比较；C：酸源与碱源比较；D：酸碱片重含量

表8 综合评分方差分析

各因素对泡腾片影响的大小顺序为D>B>C>A，即酸碱片重含量>无水柠檬酸与酒石酸比例>酸源与碱源比例>乳糖与蔗糖比例。因所得值越小越好，结合表7直观分析结果，选取D1、B1水平。因素乳糖与蔗糖比例(A)、碱源与酸源比例(C)对综合评分均无显著性影响，A、C水平可以任选。综合分析，确定最优水平组合为A3B1C2D1，即乳糖与蔗糖比例0.3：1、无水柠檬酸与酒石酸比例0.3：1、酸源与碱源比例0.7：1、酸碱片重含量50%。

按上述最佳工艺条件制备3批样品，结果所制得泡腾片均符合2015年版《中华人民共和国药典》质量要求。说明该工艺条件稳定、可行。

3 讨论

笔者对可能使用的辅料进行筛选，将膏粉和辅料按照一定比例混合，置于西林瓶(40 ℃、RH 90%)放置10 d后，与0 d进行颜色对比。结果混合物外观颜色无变化，表明所用辅料与药物无配伍变化，药物对酸碱辅料稳定。为提高泡腾片的稳定性，根据文献报道，笔者尝试使用PEG6000包裹碱源，但压片时粘冲现象严重。原因可能是PEG600熔点低，而本中药泡腾片的片重较大，压片机需要施加较大压力，造成环境温度过高，故压片时产生粘冲现象，所以使用PEG6000包裹碱源的工艺在本研究中不可行。

泡腾片在工业化生产中容易出现粘冲、不稳定和崩解迟缓等问题，特别是中药泡腾片表现更严重。本研究在单因素实验法基础上，充分考虑泡腾片在生产、运输、贮存、使用过程中可能出现的颗粒吸湿导致的压片粘冲、泡腾后溶液不澄清、崩解时间延长及不稳定问题，以pH值、崩解时间、吸湿率作为重要考察指标，采取综合评分法，利用正交设计实验对处方中原辅料用量进行优化，得到满意的结果，解决了压片黏冲、稳定性较差、崩解迟缓等问题。另外，在制备工艺参数研究中须对中药泡腾片包装材料进行考察，防止在流通环节发生酸碱反应，从而影响其崩解时间和治疗效果。