神经内科氯吡格雷与质子泵抑制药联合应用情况调查

孔薇，秦侃

(安徽医科大学第三附属医院药学部，合肥 230061)

抗血小板治疗已被公认为脑梗死急性期及二级预防的基石[1]。氯吡格雷作为目前临床使用最广泛的抗血小板类药物之一，长期服用会增加消化道出血风险。因此，与质子泵抑制药(proton pump inhibitors，PPIs)联合为临床常规用法[2]。但PPIs和氯吡格雷可能在细胞色素P450酶水平发生竞争性相互作用，从而影响氯吡格雷疗效。笔者统计我院神经内科半年内脑梗死患者在氯吡格雷抗血小板治疗中联合应用PPIs资料，分析和评价药物合理使用情况，旨在为临床合理使用该类药物提供参考和指导。

1 资料与方法

1.1资料 检索我院合理用药管理系统，回顾性调查2018年1—6月神经内科确诊为急性脑梗死并使用氯吡格雷和PPIs的患者病历。排除标准：入院或住院过程中诊断为胃肠道出血、消化道溃疡、急性胃黏膜病变或新发胃食管反流病、食管炎患者。

1.2研究内容 对纳入研究的病历，统计患者年龄、性别、诊断等一般情况，以及氯吡格雷与PPIs联用情况，分析药物使用合理性。

1.3相关评价标准 神经内科使用PPI的主要目的是预防消化道出血，依据药品说明书、相关指南及文献-制定PPI预防性使用指征及合理性评价标准如下。

1.3.1PPI预防使用指征评价 具备以下1项及以上高危因素者视为有使用PPI的指征[3-5]：①年龄>65岁；②消化道溃疡及溃疡并发症史；③既往消化道出血史；④合并幽门螺杆菌(Hp)感染；⑤合并消化不良或胃食管反流病；⑥有吸烟、饮酒史；⑦联合用药如双重抗血小板用药、非甾体抗炎药、糖皮质激素、抗凝药等。

1.3.2PPI使用合理性评价 剂型方面，在PPI有预防性使用指征的前提下首选口服PPIs，对于不能口服的患者，方可静脉给药。药物遴选方面，由于PPIs与氯吡格雷在药动学上存在相互作用，故应避免使用对CYP2C19抑制作用强的PPI，如艾司奥美拉唑和奥美拉唑。剂量方面，雷贝拉唑(肠溶胶囊、肠溶片)20 mg，qd；艾司奥美拉唑肠溶胶囊20 mg，qd。静脉滴注时，应溶于0.9% 氯化钠注射液100 mL，给药时间≥30 min。注射用泮托拉唑一次40～80 mg，每日1或2次；注射用艾司奥美拉唑20～40 mg，qd；注射用奥美拉唑一次40 mg，每日1或2次；注射用兰索拉唑一次30 mg，bid，疗程不超过7 d。药物遴选适宜，单次剂量、给药频次、溶媒、给药途径、用药疗程及联合用药均合理视为用药合理。药物遴选不适宜、给药途径不适宜、单次剂量不适宜、无理由更换同一类PPI视为使用不合理[6-7]。

1.4研究方法及统计学方法 采用回顾性分析方法，利用Microsoft Excel 2003软件建立数据库进行汇总分析。

2 结果

2.1一般资料 共纳入患者184例，其中男112例(60.9%)，女72例(39.1%)，年龄42～92岁，其中>65岁119例(64.67%)，年龄分布见表1。

表1 入选患者年龄分布情况

2.2氯吡格雷使用情况 184例病例中，氯吡格雷与阿司匹林双联抗血小板163例(88.6%)，氯吡格雷单药抗血小板21例(11.4%)。用量：氯吡格雷75 mg·d-1154例，50 mg·d-125例，150 mg·d-12例，剂量调整(50 mg/75 mg)3例，见表2。

表2 氯吡格雷用法用量

2.3PPIs使用情况 与抗血小板药物联合使用的PPI主要有5个品种，8个品规，包括注射用奥美拉唑(每支20 mg)、注射用兰索拉唑(每支30 mg)、注射用泮托拉唑(每支40 mg)、注射用泮托拉唑(每支60 mg)、雷贝拉唑钠肠溶胶囊(每粒20 mg)、雷贝拉唑肠溶片(每粒10 mg)、艾司奥美拉唑肠溶胶囊(每粒20 mg)、注射用艾司奥美拉唑(每瓶40 mg)。各品种使用例数分别为：雷贝拉唑64例，艾司奥美拉唑72例，兰索拉唑9例，泮托拉唑4例，奥美拉唑7例，两种PPIs交替使用28例。其中使用注射剂型27例(14.7%)，口服剂型137例(74.5%)，静脉与口服交替使用20例(10.9%)。

184例患者中，2例无指征使用PPIs，52例具有1个高危因素，118例具有2个高危因素，11例具有3个高危因素，1例同时具有4个高危因素。疗程<7 d病例70例(38.0%)，7～14 d病例95例(51.6%)，超过14 d病例19例(10.3%)，最长疗程36 d。

PPIs不合理使用率95.1%。不合理使用主要表现为PPI种类遴选不适宜(72例)以及使用剂量不适宜(55例)。见表3。

3 讨论

3.1氯吡格雷使用合理性分析 根据《2013抗血小板治疗中国专家共识》[8]，非心源性卒中患者抗血小板治疗首选阿司匹林或氯吡格雷。对于高危患者或者合并糖尿病的患者，氯吡格雷优于阿司匹林且较阿司匹林显著降低缺血事件发生率。氯吡格雷与阿司匹林联合适用于高复发风险的非心源性轻型卒中和短暂性脑缺血发作患者，且应用时间为21 d。目前无证据表明双联抗血小板聚集治疗适用于NIHSS>3分的缺血性卒中患者和低危卒中风险的TIA 患者，双重抗血小板聚集治疗可能增加非轻型卒中的出血风险[9]。因此，脑梗死患者是否采用双联抗血小板治疗，一方面考虑是否在上述治疗指征范围内，另一方面还应充分权衡患者的获益与风险。研究表明，双联抗血小板聚集治疗药物初始剂量应该给予氯吡格雷300 mg负荷剂量[10]。如果氯吡格雷起始剂量仅为75 mg，其抗血小板聚集的作用需要5～7 d才能逐渐达到稳态，而负荷剂量(首剂300 mg，之后75 mg·d-1)在3 h内即可达到对血小板的最大抑制作用。另一项研究表明，与常规剂量氯吡格雷相比，负荷剂量氯吡格雷在减少急性非心源性缺血性卒中患者的卒中复发率或急性脑梗死后进展性卒中方面并未显示出优势[11]。本次调查的184例病例中男性居多，年龄主要集中在>65岁，大多数并发高血压、糖尿病、高脂血症以及动脉粥样硬化。90%使用双抗，且氯吡格雷大多数剂量为75 mg，仅有两例患者用到150 mg。因此建议在选用氯吡格雷前最好做基因检测，根据基因多态性选择和调整药物剂量，以减少氯吡格雷抵抗而发生脑血管不良事件的发生，提高氯吡格雷合理使用率。

表3 PPIs不合理应用情况

3.2PPIs使用合理性分析 依据ACPC/ACG/AHA 2010质子泵抑制药和噻吩并吡啶类药物联合使用的专家共识[12]，使用抗血小板药物治疗的患者同时加用PPIs，以减少消化道出血风险，可达到风险与获益的平衡。抗血小板治疗导致消化道出血的主要高危因素有[6]：>65岁的老年人；有消化道出血、溃疡病史；有消化不良或有胃食管反流症状；双联抗血小板治疗的患者；合用华法林等抗凝药物的患者；合用非甾体抗炎药或糖皮质激素的患者；此外，还包括Hp感染、吸烟、饮酒等。《质子泵抑制剂临床应用的药学监护》[13]指出，对于进行双重抗血小板治疗的患者可给予PPIs，而对于单用一种抗血小板药物的患者，应先评估患者是否属于胃肠损伤高危患者(胃肠损伤高危患者为年龄>65岁，患有消化性溃疡或有溃疡并发症史或有幽门螺杆菌感染，吸烟与饮酒等)。本次调查的病例均为急性缺血性脑卒中患者，大多数有一项或多项消化道出血的危险因素，如高龄、脑血管意外、使用双抗、吸烟饮酒等，因此有使用质子泵抑制药预防消化道出血的指征。在用法用量方面，《老年人质子泵抑制剂合理应用专家共识》指出[14]，不同的适应证，对胃内pH值有不同的要求，应选择对应剂量的PPIs。常用雷贝拉唑的标准剂量为10 mg·d-1，老年患者尽量避免大剂量(加倍标准剂量或以上)。因此，本次调查中雷贝拉唑肠溶胶囊的使用剂量普遍为20 mg·d-1，剂量偏大。给药途径方面不合理主要表现在可用口服剂型却没有用口服剂型的情况。据多篇文献报道，质子泵抑制药的口服剂型和注射剂型在半衰期[3]和对pH控制的作用[15]是相似的，不同之处表现在起效时间上[16]。而与注射剂型相比，口服剂型的价格更低。因此从药物经济学角度来说，在患者可以口服的前提下，使用口服剂型可明显降低整体医疗费用。

3.3氯吡格雷与PPIs联用合理性分析 氯吡格雷本身不具有抗血小板活性，是一种无活性的药物前体[17]。在活化过程中，口服后经过肠道吸收，约有85%经酯酶CES1水解成无活性的产物，经肠道排出，仅15%经过肝CYP酶的两步代谢反应转化成活性产物[18]。第一步经CYP2C19、CYP1A2和CYP2B6催化代谢为2-氧-氯吡格雷；第二步经CYP2C19、CYP2B6、CYP2C9、CYP3A4、CYP3A5和PON1等催化生成活性硫醇代谢物。这两步代谢反应均涉及到CYP2C19。因此理论上讲，凡是经过CYP2C19和CYP3A4 代谢的药物或物质都会对氯吡格雷的代谢产生影响，进而影响氯吡格雷对血小板的作用，导致心脑血管不良事件的风险增加。

PPI主要通过CYP系统在肝脏代谢，参与它们代谢的同功酶主要是CYP2C19和CYP3A4，故经过CYP2C19 和CYP3A4 代谢的药物将可能与PPIs发生药物相互作用。尽管奥美拉唑、艾司奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑代谢的主要途径都是通过CYP2C19，次要途径为CYP3A4，但由于各个品种与同功酶亲和力以及对同功酶抑制力不同，故参与它们代谢的CYP2C19和CYP3A4的比例及其他代谢途径也不尽相同[19]。临床上常用PPI 对CYP2C19 活性竞争性抑制的强度大小为：艾司奥美拉唑>奥美拉唑>兰索拉唑>泮托拉唑>雷贝拉唑[20]。

美国食品药品管理局(FDA)曾在2009年多次就氯吡格雷与PPIs的联合应用提出了“黑框警告”，建议在应用氯吡格雷时避免联用奥美拉唑和艾司奥美拉唑[21]。2018年2月发表在《Stroke》杂志上的一篇荟萃分析[22]对 PPIs 与噻吩并吡啶类药物(氯吡格雷、普拉格雷以及噻氯匹定)合用是否会导致不良脑血管事件进行了深入研究，结果表明合用PPIs与噻吩并吡啶药物会增加缺血性卒中及复合卒中/心肌梗死/心血管死亡事件风险。美国心脏协会在2013年发布的《PPI在心血管疾病中应用专家共识》中指出[23]：尚无确凿证据提示应避免PPIs与氯吡格雷联用，但考虑PPIs可降低出血风险，故对有适应证者应谨慎评估PPIs的使用。相比对CYP2C19抑制力较强的PPI(如艾司奥美拉唑、奥美拉唑)，对CYP2C19抑制力较弱的PPI(如泮托拉唑、雷贝拉唑)可能是更好的治疗选择。

因此，脑梗死患者联合使用氯吡格雷与PPIs时，需要权衡这两类药物联合的获益与风险。一方面，在有明确指征合用这两种药时，应充分考虑不同PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响，建议避免使用对CYP2C19抑制作用强的PPI，如艾司奥美拉唑和兰索拉唑、奥美拉唑，而选择泮托拉唑、雷贝拉唑等依赖性较低的药物，同时最好能减到最低有效剂量或错开时间服用。另一方面，应加强药学监护，服药期间密切监测血常规及血小板抑制率等相关指标，最大程度降低心脑血管及消化系统不良事件的发生。