右美托咪定改善老年患者术后认知功能及脑氧代谢适宜剂量的研究

于健，单士强，聂宇，刘旺，齐英凯

（沧州市中心医院 麻醉一科，河北 沧州 061001）

术 后 认 知 功 能 障 碍（post operative cognitive dysfunction,POCD）是老年髋部手术患者术后常见的中枢神经并发症，表现为精神错乱、焦虑、记忆力减退。如何防治POCD 一直是研究的热点问题[1]。目前，POCD 发病机制可能与炎症因子[2]和脑氧代谢失衡[3]等有关。右美托咪定（Dex）是一种高选择α2 肾上腺素能受体激动药，研究发现，Dex 可以改善术后认知功能，可能机制是脑保护作用、减少炎症反应、应激反应和调节脑氧代谢等[4-5]。本研究选取拟行全髋关节置换术的老年患者作为研究对象，探讨不同剂量的Dex 对老年患者术后认知功能及脑氧代谢的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料与分组

选取2017年2月—2017年9月择期行全髋关节置换术患者120 例。其中，年龄≥62 岁，体重54～79 kg，ASA 分级Ⅰ、Ⅱ级。经沧州市中心医院医学伦理委员会批准。排除标准：有中枢神经系统和心理疾病者；术前长期饮酒、服用镇静剂者；肝肾功能损害者；有精神疾病史；存在窦性心动过缓、心脏传导阻滞者；有严重的视力或听力障碍者；术前蒙特利尔认知功能评分量表（MoCA）评分＜26 分者。采用数字表法将患者随机均分为不同剂量的右美托咪定组（D1、D2、D3 组）和对照组（R 组），每组30 例。D1、D2、D3 组先泵注Dex（规格：2 ml ∶200 μg，批号：20170103，江苏恩华药业股份有限公司）负荷量1 μg/kg（泵注时间15 min）后分别持续泵注维持量0.2、0.5 和0.8 μg/（kg·h）至手术结束前30 min，泵完负荷量后进行麻醉诱导。R 组给予等量生理盐水。本研究所有药物由专人配制。

1.2 麻醉方法

待术前患者或其家属签署麻醉知情同意书后行MoCA 评估。手术当日患者均未术前用药。入手术室后建立静脉通路，输入乳酸林格注射液6～8 ml/kg，持续面罩吸氧，常规监测ECG、HR、SpO2、PetCO2、BIS，局部麻醉下行桡动脉穿刺置管术监测有创MAP，行右颈内静脉穿刺术，并逆向置管，使导管尖端在颈内静脉球部水平，便于监测球部颈静脉血氧饱和度（SjvO2）、血氧分压（PjvO2）。麻醉诱导：静脉注射依托咪酯0.2 mg/kg、舒芬太尼0.4～0.6 μg/kg和顺式阿曲库铵0.2 mg/kg；手控呼吸3 min 后置入OPLAC 型喉罩行机械通气，设定潮气量8～10 ml/kg，通气频率12～15 次/min，吸呼比1 ∶2，氧浓度100%，维持PETCO235～40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。麻醉维持：术中靶控输注丙泊酚，设置血浆靶浓度1.5～2.0 μg/ml，BIS 值维持于40～60；静脉泵注瑞芬太尼0.1～0.4 μg/（kg·h），术中间断给予顺式阿曲库铵（0.05 mg/kg）和舒芬太尼（5～10 μg），维持血压和心率平稳。术毕待患者意识清楚，自主呼吸恢复（潮气量6 ml/kg），呼吸频率＞10 次/min，PETCO2＜45 mmHg 后拔除喉罩，转入麻醉恢复室观察。

若术中发生低血压（SP＜80 mmHg 或降低幅度＞30%基础值）时静脉注射去氧肾上腺素20～40 μg；若发生高血压（SP＞180 mmHg 或升高幅度＞30%基础值）时静脉注射尼卡地平0.1～0.2 mg；若发生窦性心动过缓（HR＜50 次/min）时静脉注射阿托品0.2～0.3 mg；若发生窦性心动过速（HR＞100 次/min）时，静脉注射艾司洛尔10～20 mg。

1.3 标志物检测

于麻醉诱导前（T0）、术毕即刻（T1）、术后1 d（T2）、术后3 d（T3）、术后7 d（T4）取2 ml 右颈内静脉血样，3 000 r/min 离心15 min，收集上清液于-70℃低温冰箱中保存，采用ELISA 方法测定血清S100β 蛋白和神经元特异性烯醇化酶（NSE）的水平（试剂盒由上海晶天生物工程有限公司提供）。并于T0、T1、T2时经桡动脉和颈内静脉球部采血行血气分析，根据Fick公式计算脑氧摄取率（CERO2）。

CaO2（ml/L）=PaO2×0.0031+SaO2×1.34×Hb

CjvO2（ml/L）=Hb×1.34×SjvO2+0.0031×PjvO2

CERO2=（CaO2-CjvO2）÷CaO2×100%

于术前1 d、术后1、3、7 d 时应用MoCA 评估各患者的认知功能情况，由固定且经培训过的医师评估，评估时间固定于17：00～18：00。MoCA 量表共30 分，包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、抽象思维、计算等检查项目。统计患者术前1 d 各个测试项目的标准差，使各患者术前和术后的得分与该项测试的标准差进行比较，若发现降低≥1 个标准差则认为该项测试出现POCD 恶化，若发现≥2 个测试项目发生POCD 恶化，则诊断该患者出现POCD。计算4 组POCD 的发生率。记录舒芬太尼、瑞芬太尼、丙泊酚和阿托品用量，低血压和窦性心动过缓的发生情况。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0 统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用单因素方差分析或重复测量设计的方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验；计数资料以率（%）表示，比较用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4 组患者一般资料比较

4 组患者性别、年龄、身高、体重、手术时间、出血量、尿量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 4 组患者术中麻醉用药量比较

4 组间术中瑞芬太尼和丙泊酚用量差异有统计学意 义（F=17.423 和19.672，P=0.002 和0.002）；D3组阿托品用量高于其他组（P＜0.05）。见表2。

2.3 4 组患者血清S100β、NSE 浓度和CERO2比较

4 组患者血清S100β、NSE 浓度和CERO2比较，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点的血清S100β、NSE 浓度和CERO2有差异（F=51.374、42.753 和27.657，均P=0.000）。②4 组间血清S100β、NSE 浓 度 和CERO2有 差 异（F=43.642、57.926 和27.541，均P=0.000）；与R 组比较，D1、D2、D3 组T2、T3时CERO2降低。③4 组血清S100β、NSE 浓度和CERO2变化趋势有差异（F=42.239、81.361 和37.548，均P=0.000）。见表3。

表1 4 组患者一般资料的比较 （n=30，±s）

表1 4 组患者一般资料的比较 （n=30，±s）

组别 男/女/例 年龄/岁 身高/cm 体重/kg 手术时间/min 出血量/ml 尿量/ml R 组 13/17 67±5 165±4 65±8 147±20 415±62 458±76 D1 组 12/18 66±4 163±5 64±7 140±18 417±65 470±80 D2 组 13/17 68±5 164±5 65±8 143±20 420±67 475±75 D3 组 14/16 67±5 167±5 67±7 145±19 426±70 460±65

表2 4 组患者术中麻醉用药量的比较 （n=30，±s）

表2 4 组患者术中麻醉用药量的比较 （n=30，±s）

注：1）与D3 组比较，P＜0.05；2）与R 组比较，P＜0.05。

组别 舒芬太尼/ μg瑞芬太尼/ mg丙泊酚/ mg阿托品/ mg R 组 45.10±5.35 1.25±0.25 500.90±120.40 0.06±0.931）D1 组 45.25±5.20 0.95±0.252） 400.75±1001） 0.14±0.161）D2 组 45.30±5.35 0.75±0.252） 368.85±110.601） 0.13±0.161） D3 组 45.25±5.10 0.70±0.252） 370.60±110.751） 0.41±0.28

2.4 4 组患者MoCA 评分比较

4 组患者MoCA 评分比较，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间点的MoCA 评分有差异（F=18.294，P=0.001）；与术前1 d 比较，R 组术后1、3 和7 d MoCA 评分均降低。②4 组的MoCA 评分有差异（F=20.176，P=0.001）；与R 组比较，D1、D2、D3 组术后1、3 和7 d MoCA 评分均升高。③4 组的MoCA 评分变化趋势有差异（F=16.253，P=0.002）；与D1 组比较，D2、D3 组术后1、3 d 和D2 组术后7 d MoCA 评分均升高。4 组POCD 发生率比较，差异有统计学意义（χ2=5.240，P=0.017）。见表4。

表3 血清S100β、NSE 浓度和CERO2 各时间点的比较 （n=30，μg/ml，±s）

表3 血清S100β、NSE 浓度和CERO2 各时间点的比较 （n=30，μg/ml，±s）

注：1）与T0 比较，P＜0.05；2）与R 组比较，P＜0.05

指标 T0 T1 T2 T3 T4 S100β R 组 0.25±0.06 1.96±0.151） 0.91±0.151） 0.67±0.141） 0.29±0.07 D1 组 0.26±0.05 1.55±0.141）2） 0.80±0.121）2） 0.55±0.131）2） 0.28±0.062） D2 组 0.24±0.06 1.46±0.131）2） 0.69±0.131）2） 0.43±0.141）2） 0.25±0.052） D3 组 0.25±0.06 1.42±0.151）2） 0.62±0.141）2） 0.53±0.131）2） 0.26±0.062）NSE R 组 5.01±1.82 14.22±4.371） 12.58±4.421） 10.41±2.561） 6.54±2.16 D1 组 5.17±1.93 11.53±4.421）2） 10.46±4.241）2） 7.55±2.631）2） 5.97±1.822） D2 组 5.24±1.91 9.33±3.941）2） 9.07±3.821）2） 7.17±2.241）2） 5.37±1.832） D3 组 5.14±1.82 9.22±3.841）2） 8.83±3.721）2） 7.26±2.371）2） 5.24±1.922）CERO2 R 组 40.32±5.27 32.72±5.471） 33.17±4.621） D1 组 39.75±5.36 26.28±5.161）2） 27.46±4.551）2） D2 组 40.54±5.63 24.37±5.481）2） 25.18±4.731）2） D3 组 39.73±5.19 25.46±5.391）2） 26.39±4.511）2）

表4 4 组患者MoCA 评分及POCD 发生率的比较 （n=30，±s）

表4 4 组患者MoCA 评分及POCD 发生率的比较 （n=30，±s）

注：1）与术前1 d 比较，P＜0.05；2）与R 组比较，P＜0.05；3）与D1 组比较，P＜0.05

组别 术前1 d 术后1 d 术后3 d 术后7 d POCD 发生率/%R 组 27.5±1.4 23.1±1.41） 23.9±0.71） 24.5±1.51） 40 D1 组 27.4±1.3 25.1±1.31）2） 25.8±0.52） 26.2±1.52） 23 D2 组 27.6±1.4 26.4±1.52）3） 26.7±0.62）3） 27.5±1.52）3） 10 D3 组 27.3±1.2 26.1±1.42）3） 26.6±0.52）3） 26.8±1.52） 17

3 讨论

由于人工全髋关节置换术患者年龄偏大、术中扩髓、使用骨水泥等，POCD 的发生率较高于其他手术[6]。Dex 具有脑保护作用，其可能机制为：①降低氧化应激和抗炎反应[2]；②降低脑氧代谢率，减轻脑损伤[7]；③作用于大脑皮质神经末梢a2A 受体，抑制脑部儿茶酚胺释放，减少谷氨酸盐的释放，从而保护脑神经功能[8]，亦可降低患者因术中脑损伤或脑缺氧等所致COPD 的发生率[9]。本研究通过文献[10]和预实验结果，选择Dex 负荷量1 μg/kg，随后泵注维持量0.2、0.5和0.8 μg/（kg·h）至术毕前30 min。本结果显示，与R 组比较，D1、D2、D3 组舒芬太尼、瑞芬太尼和丙泊酚用量减少，这可能与Dex 的镇静、镇痛、抑制中枢交感神经活性，减少全麻药使用量有关。

NSE 和S100β 蛋白作为特异性指标，已广泛应用于早期脑损伤的检测中，其变化可反映中枢神经的损伤程度[11]。HE 等[12]发现S100β 可能是全身麻醉下心脏手术后认知功能障碍一个潜在的诊断和治疗的靶点。本研究发现，术毕即刻及术后1、3 d D1、D2、D3 组血清NSE 和S100β 蛋白浓度低于R 组，推测Dex 可有效抑制患者术中及术后血清NSE、S100β 蛋白浓度，提示Dex 可发挥一定的脑保护作用减轻各因素对脑组织的损害；且D1、D2、D3 组患者POCD的发生率降低，推测血清NSE 和S100β 蛋白水平与POCD 的发生有一定相关性。

围术期脑氧代谢异常亦与POCD 的发生相关[3]。Dex 可抑制交感神经、反射性的兴奋迷走神经，使血管舒张，脑灌注压降低，从而导致脑血流量减少，脑氧代谢降低，炎症因子浓度降低，改善SjvO2[13]，其结合CERO2即可反映脑氧供需平衡[14]。本研究表明，与T0时比较，各组T1、T2时CERO2降低，提示术中患者的脑细胞代谢降低，脑氧耗量减少；与R 组比较，D1、D2、D3 组T1、T2时CERO2降低，提示Dex 可有效抑制血浆儿茶酚胺的释放，提高患者脑氧饱和度，可进一步降低老年患者术中及术后的脑氧代谢率，改善脑氧合。

本研究用MoCA 快速而敏感地评估轻度认知功能障碍，其信度良好，内部结构稳定，排除情绪和神志异常等因素的影响，评估得分＜26 分提示患者认知功能改变[15]。本研究中D1、D2、D3 组术后1、3、7 d MoCA 评分高于R 组，推测Dex 在一定程度上对老年患者术后早期认知功能的改善有益，可有效降低患者POCD 的发生率。D2 组术后1、3、7 d 和D3 组术后1、3 d 的MoCA 评分较D1 组高，说明高维持剂量的Dex 对防治老年患者POCD 的疗效要优于低维持剂量的Dex。D3 组阿托品用量多于其他3 组，说明D3 组老年患者Dex 的使用量更易造成其心律降低；而D3组MoCA 评分与D2 组未发现明显差异，推测Dex 可能出现封顶效应，也可能因为D3 组使用大量的阿托品所致，由于抗胆碱能药物与POCD 的发生有关，其可导致与剂量相关的记忆功能损害[16]，对此需要更进一步探究。

综上所述，Dex 可有效地降低全身麻醉下老年全髋关节置换术患者POCD 的发生率，与改善脑损伤和脑氧代谢异常有关，其中以0.5 μg/（kg·h）维持剂量最佳。