多学科交叉助力中医药自主创新——上海中医药大学交叉科学研究院简介

一、研究院简介

上海中医药大学交叉科学研究院于2016年成立。研究院建立伊始就致力于中医药学与生命医学相关学科的交叉融合，旨在通过发挥多学科交叉和人才聚集优势，打造面向国际、国内一流的中医药多学科交叉和生物医学前沿的系列研究平台。研究院围绕国家重大需求和国际生命医学领域前沿问题，立足中医药现代化与国际化的关键难题，加强中医药自主创新与国际合作，促进中医药学与生命医学相关学科的交叉融合，加快中医药基础研究向临床研究的转化和应用，为我国日益增长的全民健康服务需求做出重要贡献。

研究院成立至今，先后从海内外引进了一批具有国际水准的高水平研究团队，并建立了一系列具有国际领先水平的技术平台，如组学分析、化学生物学、系统药理学、药代动力学、生物信息学等。相关科研团队在中医药系统生物学、中药系统药理学及精准用药、系统药代及新型递药系统、中医药大数据分析等领域开展了大量创新性研究工作。研究院目前承担国家重点研发计划中医药现代化专项、重大新药创制专项、国家自然科学基金、中国博士后科学基金等国家级科研课题40余项，省部级课题15项，横向合作课题20余项。

图1 上海中医药大学交叉科学研究院的组织构架

近两年来，交叉科学研究院共发表学术论文100余篇，其中SCI收录论文90余篇，含IF＞10.0的高水平论文8篇，IF＞5.0的高水平论文20余篇。部分科研成果发表在Science Translational Medicine、Nature Chemical Biology、Advanced Science、ACS Nano、American Journal of Psychiatry、Trends Biochem Sci、Trends Pharmacol Sci、Pharmacol Ther、Obesity Reviews、Biosensors&Bioelectronics、Oncogene、Journal of Medicinal Chemistry、Analytical Chemistry、Clin Pharmacokinet、Journal of Experimental and Clinical Cancer Research、EBioMedicine、Chemical Communications、Acta Pharmaceutica Sinica B 等国际著名学术刊物上。此外，还申报各类发明专利10余项；主编或参编专著8部。

目前研究院拥有开展中药化学、药物化学、药物动力学、系统生物学、分子药理学以及生物信息学研究所需的各类硬件设备，包括Q Exactive™HF-X组合型四极杆Orbitrap™质谱仪、超高分辨率活细胞成像系统、Operetta CLS高内涵细胞成像分析系统、高分辨飞行时间蛋白组液质联用仪（Triple-TOF 5600）、串联三重四极杆质谱联用仪（Triple-QUAD 4500）、微量热泳动仪、细胞能量代谢分析系统、多功能细胞定量分析仪、电感耦合等离子质谱仪、紫外引导自动纯化制备液相色谱系、超速离心机、倒置荧光显微镜、全自动荧光酶标仪、高效液相色谱仪等大型仪器。

二、主要研究领域

1.中医药系统生物学

中医药系统生物学研究中心在传统中医药理论指导下，开展以系统生物学技术为基础的中医病证系统诊疗和中药作用分子机制等研究。系统生物学从整体出发，用“组学”手段研究由人体和共生微生物等构成的“超级生物体”的生理病理现象，与中医药基于整体观的理念和方法论一致，是中医药学与西方医药学之间沟通的桥梁。研究中心以中医药的继承与创新为指导思想，以中医药现代化、国际化为己任，一方面利用基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、微生物组学等组学研究方法，采用“病-证-方”结合的体系思路，结合信息挖掘分析技术，进行中医整体观、治未病、辨证论治和方剂配伍等理论的生物学基础研究，建立临床适用的创新中医辨证论治方法体系，并研发如组分配伍中药复方等创新性中药新药；另一方面利用分子生物学基因操控等微观研究方法，采用化学生物学的研究思路，寻找中药中活性成分并阐明其活性的化学基础和分子机制，并以活性小分子为工具考察其对生物体的扰动（干扰/调节过程），解析生物体的生理和病理过程，以期发现新型的药物成药分子靶点，为解析中药多成分多靶点的作用机制和中药传统用途的拓展研发提供基础。

图2 中医药系统生物学研究概况示意图

2.中药系统药理及精准用药

中药系统药理学研究中心以系统生物医学和中医药学术思想为指导，瞄准国际前沿和国家重大战略需求，围绕肿瘤、神经退行性疾病等重大疾病治疗，发掘中药有效成分，阐明药物靶标和网络药理学调控机制，实现理论创新。建立药效学以及基因、蛋白、药物网络分析等技术整合，对中药进行多层次的系统研究，全面揭示中药多成分、多靶点、多通路的整体协同作用的特点，为中医基础理论研究如复方配伍、性味归经、病证关联等研究提供新的方法学，从系统水平和分子水平系统，深刻地揭示中药和机体的相互作用机制，指导中药新药开发。开展中医药精准医学研究，针对目前中药临床药学研究中存在的瓶颈问题，建立“药物系统-生物系统”互作模式，指导中药个体化精准用药。

图3 中药系统药理及精准用药研究概况示意图

3.系统药代及新型递药系统

系统药代及新型地药系统研究中心围绕当前中药及天然药物研发和临床应用环节面临的共性问题，旨在通过研究策略和方法学的创新，系统开展中药及天然药物的成药性评价及优化、化学结构及剂型改造、中药及天然药物的毒副作用及不良反应等研究。同时借助系统生物学和药代动力学研究手段，揭示中药复方多组分的配伍机制和科学内涵，以及中草药潜在的毒副作用及药物相互作用等不良反应，助力中药及天然药物的新药研发及临床应用。主要研究内容如下：

（1）药代属性评价关键技术研究：通过发展人源性ADME（吸收、分布、代谢、排泄）属性的高效评价技术、药物代谢酶活性的实时定量评估技术、药物代谢产物的高效表征与制备技术、中药入血成分(含代谢产物)的早期毒性及药物相互作用风险评价技术等关键技术，最终在靶点、组织制备物、细胞、活体等多个层面构建适于中药多组分的药代属性评价与优化体系。

（2）中药系统药代动力学研究：系统开展中药复方、中药材及中药化学物质组的ADME及药代属性评价，发觉中药物质组/代谢产物的ADME行为及潜在毒副作用，从药代动力学层面揭示中药复方多组分的配伍机制和科学内涵；对于在成药性上存在显著缺陷的中成药/天然药物，针对性的提出增效减毒的复方配伍新策略和去粗取精的组方优化策略，并对优化后的组分进行系统评价和验证。

（3）中药新型给药系统研究：基于中医药理论和系统药代动力学理论，利用纳米靶向技术等前沿技术设计研发中药新型纳米靶向递药系统，借助纳米技术提高传统中药的ADME行为，减毒增效，促进传统中药及天然药物在肿瘤和脑部疾病等重大/难治性疾病治疗中的应用。开展中药纳米靶向给药系统对疾病微环境调控作用及其机制研究，阐明中药纳米制剂的作用基础和作用机制，研发具有自主知识产权的创新药物。

图4 系统药代及新型递药系统研究概况示意图

4.中医药大数据分析

中医药大数据分析中心主要开展定量药理学、中药复方的高通量组学及网络药理学分析等研究。中药复方的高通量组学研究主要通过临床及体内体外实验样本进行转录组、蛋白组、表观组及代谢组等多组学联合分析，探索中药复方在疾病治疗、预防等方面的作用机制及可能的潜在分子标志物。中药复方的网络药理学研究主要通过靶点数据库的构建、预测及分子对接等技术，构建中药复方的药物-靶点-疾病生物网络，结合高通量组学数据分析结果，探索中药复方在治疗疾病过程的重要药物组成及重要的蛋白靶点。

通过建模与模拟的方法从中医药大数据中挖掘潜力组方的疗效分布、疗效影响因素、安全性等核心信息，形成有效证据群，最终获得组分合理、剂量恰当、配比合适的优势组方，用于新药开发。该研究方向郑青山教授是中国药理学会定量药理学专业委员会主任委员，先后担任过多届“国际定量药理学与新药评价会议”大会主席，其编制的大型医药计算软件（DAS），在国内影响巨大，全国用户已达1200家并开始向海外拓展，几乎涵盖全国所有医药院校和大型研究所。近5年用户获40个新药证书，其中I类新药12个。另外，郑教授还编制了基于网络的电子化临床数据采集与管理系统（DAS for eCDM），已进行310个药物临床试验，病例累计33.59万个。