基于国家专利数据库的治疗心律失常的中药配伍规律的数据挖掘研究＊

张雨晴，何庆勇，刘旭东，高 雅，钟小雪，吴海芳

（1.中国中医科学院广安门医院 北京 100053；2.北京中医药大学针灸推拿学院 北京 100029）

心律失常是心脏起搏和传导功能紊乱而发生的心脏节律、频率或激动顺序异常[1]，是心血管疾病中的常见病，我国患有心血管疾病的人群中心律失常的发生率高达26.8%[2]。目前针对心律失常的治疗手段有抗心律失常药物治疗、人工起搏治疗、射频消融等，其中药物治疗是主要的治疗手段。虽然现有的抗心律失常药物如胺碘酮等在治疗严重的心脏疾病中使用广泛，但常常存在一定的副作用，如致命的心率过缓、肺纤维化等[3-4]。中药治疗心律失常已被广泛应用于中医临床，经临床试验表明具有积极的治疗意义，且少有不良事件报道[5-6]。本文检索国家专利数据库中治疗心律失常、心悸的方剂专利295条，应用中医传承辅助平台（V2.5），进行用药统计与配伍规律分析，以求为现代中医临床及新药研发提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索方法

方剂数据来源于中华人民共和国国家知识产权局专利数据库。进入国家专利数据库专利检索及分析界面，运用高级检索功能，检索治疗心律失常或心悸的中成药或方剂发明，检索时间为2016年11月7日，制定检索式为：发明名称=（心律失常or早搏or房早or室早or心悸）AND摘要=（中医or中药or方剂or中成药）。检索所得专利条目申请时间为2000年9月1日至2016年10月1日。共检索得到专利条422条。

表1 国家专利数据库治疗心律失常的高频证候（频次≥8）

表2 国家专利数据库治疗心律失常的高频单药（频次≥60）

图1 国家专利数据库治疗心律失常的高频单药的复杂网络展示

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

①专利公开级别为A（注：A类专利的公开级别为发明专利申请公布）；②专利适应症为心率失常，或早搏，或心悸，或其他疾病合并有心律失常症状；③专利方剂内容为具体中药组成，包括少数民族医药。

1.2.2 排除标准

①方剂剂型不同但中药组成重复的专利；②中药组成描述不完整的专利。

1.3 数据录入

将符合条件的295条方剂专利录入中医传承辅助平台（V2.5）方剂管理模块，每条数据录入专利公开号、中药组成、证候类别。双人进行数据审核，确保数据准确性。

1.4 数据分析

利用关联规则分析、改进的互信息法、复杂系统熵聚类、无监督的熵层次聚类[7-8]进行组方规律分析：①在“报表统计”模块统计行证候分布统计，在“数据分析”模块行药物频次统计；②基于关联规则分析、改进的互信息法，调整支持度、置信度参数，于数据分析模块行高频对药、高频角药、配伍规律分析，并展示复杂网络图；③基于复杂系统熵聚类、改进的互信息法，调整相关度、惩罚度参数，得出聚类组合，重新提取组合，通过熵层次聚类算法，提取核心组合、生成候选新方，并展示复杂网络图。

2 结果

2.1 主治证候分布

频次前10位的证候按频次由高到低排列（表1）。

2.2 高频单药统计

纳入数据库的295方中，共涉及单药743种，平均用药13.132±6.449味，最多45味，最少1味。频次最高的药物出现132次，频次最低的药物出现1次，频次不低于60的药物有12味。其中甘草出现132次，包含甘草57次（19.32%），炙甘草75次（25.42%）；黄芪出现70次，包含黄芪66次（22.37%），炙黄芪4次（1.36%）。从复杂网络展示图可见，12味高频单药的配伍中心为丹参（103，34.92%）与麦冬（99，33.56%）。12味高频药按频次从高到低排列（表2），复杂网络展示（图1）。

2.3 高频对药、角药统计

基于关联规则分析法，设置支持度35，置信度0.6，得出频次不低于35的高频对药10组，按频次由高到低排列见表3，复杂网络展示见图2。设置支持度20，置信度0.6，得出频次不低于20的角药5组按频次由高到低排列（表4），复杂网络展示（图3）。

2.4 配伍规律分析

基于关联规则分析、改进的互信息法，设置支持度20，置信度0.6，得出配伍规律9条，按置信度由高到低排列（表5），复杂网络展示图（图3）。经复杂网络展示图展示，丹参与其余中药配伍关联最多，在图示21味单药中，与除白芍、郁金、龙骨、牡蛎4味之外的17味药物皆有配伍关联，其次为酸枣仁、麦冬、当归。

2.5 核心组合与候选新方

基于复杂系统熵聚类、改进的互信息法，设置相关度6，惩罚度4，得到375条2味药的聚类结果，重新提取组合，得到3味药的核心组合10组,相关内容见表6、图4，候选新方5个（表7，图5）。

表3 国家专利数据库治疗心律失常的高频对药（频次≥35）

表4 国家专利数据库治疗心律失常的高频角药（频次≥20）

表5 国家专利数据库治疗心律失常的药物配伍规律

表6 国家专利数据库治疗心律失常的核心组合

表7 国家专利数据库治疗心律失常的药物配伍规律

3 讨论

图2 国家专利数据库治疗心律失常的高频对药的复杂网络展示

图3 国家专利数据库治疗心律失常的高频角药与配伍规律的复杂网络展示

图4 国家专利数据库治疗心律失常的中药核心组合的复杂网络展示

图5 国家专利数据库治疗心律失常的候选新方的复杂网络展示

心律失常临床症状表现为心悸，胸闷，喘憋，脉律不齐等，在中医学中归于“惊悸”、“怔忡”的范畴，常统称为“心悸”。自汉代张仲景在《金匮要略》中以“惊悸”名之并列方药治之，汉以降医家对其治疗多有论述，为现代中医临床

提供了基本的治疗思路。随着自然环境的改变与人类生活习惯的变化，心悸的病

机与证候已逐渐演变，以古方思路治疗心律失常恐不能完全满足现代中医临床的需要。国家专利数据库中所载治疗心律失常的方剂与中成药发明，多为经过现代

临床检验的、行之有效的中药配方。故本研究利用现代数据挖掘技术，基于关联规则、改进的互信息法与熵方法，挖掘国家专利数据库治疗心律失常的中药配伍规律，为临床治疗及研发治疗心律失常的中药新药提供参考。

本研究统计得出国家专利数据库中治疗心悸的中药方剂证候分型频次最高者为气郁络阻证（132,44.75%）,提示所录295条专利中有44.75%的方剂主治或兼顾了气郁络阻的证候。其余高频证候有阴阳两虚证（110，37.29%）、心神不宁证（74，25.08%）、气阴两虚证（45、15.25%）。笔者曾挖掘汉以降著名医家对心悸的证候分类得出最高频证候为阴阳两虚证（85，42.5%），气郁络阻证仅占4.5%[9]。研究结果提示，阴阳两虚证为心悸的基本证候，而气郁络组证在现代临床更为多见。有研究显示，针对1994-2005年间56篇关于心悸的文献进行统计分析，心气滞血瘀证占临床基本证型的18.48%[10]，另一项在2006-2007年间的研究得出的数据为26.1%[11]。心悸为本虚标实之病，以虚为本，常因虚致实。国医大师邓铁涛论心悸亦有“气虚致瘀”之论，常用益气养血之方兼加化瘀通脉之药[12]。数据挖掘结果与流行病学资料提示，气郁络阻为心律失常的临床常见证候，常与基本证候阴阳两虚证及其他证候相兼出现。对心律失常的临床治疗与新药开发中，当以滋阴通阳复脉法为主，同时兼顾理气通络的治法。

本研究得出国家专利数据库中治疗心律失常高频单药前 4位为：甘草（132，44.75%）、丹参（103，34.92%）、麦冬（99，33.56%）、酸枣仁（92，31.19%）。炙甘草为汉代医圣张仲景治疗“脉结代，心下悸”的名方炙甘草汤的君药，在现代临床中亦广泛用于心悸（心律失常）的治疗[13-14]。现代药理研究表明，甘草中的成分甘草黄酮与甘草次酸均具有抗心律失常的药理作用[15]。生甘草擅清热解毒，炙甘草擅补中益气，自汉以降至现代药典皆将生甘草与炙甘草分作两药区别应用[16]。本研究统计所得甘草使用频次含甘草57次（19.32%），炙甘草75次（25.42%）。因专利所载药名多不规范，“甘草”可能是生甘草与炙甘草的统称。根据证候分析得知，阴阳两虚证与气阴两虚证所占皆高，结合心悸病本虚标实的病性，炙甘草可作为心律失常临床治疗与中药新药开发的首选单药。

陶弘景《本草经集注》记载丹参“苦，畏寒……益气，养血，去心腹痼疾”。现代临床中丹参注射液、丹参滴丸等制剂已广泛应用于冠心病、心律失常的治疗[17-18]。药理研究表明，丹参能够减少异常心电活动与心律失常、抗血小板聚集、抗凝血[19-20]。丹参适用于心悸各证候兼有血瘀者。麦冬味甘、微苦，微寒，功用养阴生津，清心除烦。药理研究表明麦冬具有抗心肌缺血、抗心律失常的作用[21]。麦冬适于心律失常兼阴虚者。陶弘景《本草经集注》记载酸枣仁“味酸，平，主治……心烦不得眠”。药理研究表明酸枣仁具有镇静、抗心律失常等作用[22]。酸枣仁适用于心律失常兼失眠、心神不宁者。心律失常临床治疗与中药新药开发中单药可优先考虑丹参、麦冬、酸枣仁。

本研究得出高频对药前3位为：麦冬-五味子（49，16.61%）、麦冬-丹参（45，15.25%）、丹参-当归（40，13.56%）。对药在临床运用中能起到协同增效或减毒的作用，是最小的中药配伍单位[23]。五味子酸、甘，温，益气生津，补肾宁神[24],具有保护心脑血管、镇静、催眠等药理作用[25]。麦冬可与五味子协同使用，起到宁心滋阴安神的作用，适用于心律失常心神不宁、阴虚火旺证。麦冬与丹参协同可起到滋阴活血的作用，适用于心律失常气阴两虚或阴虚火旺证兼有气郁络阻证者。当归味甘、辛，性温，养血活血，药理研究发现其有效成分具有抗血小板聚集、抗心律失常等作用[26]。丹参、当归可协同用于心律失常气郁络阻证。高频角药前2位为：麦冬，丹参，五味子（25，8.47%）、炙甘草，麦冬，桂枝（22，7.46%）。其中炙甘草、麦冬、桂枝为治疗“脉结代，心动悸”的古方炙甘草汤的角药配伍，益气滋阴通阳，适用于心律失常阴阳两虚证。

本研究得出置信度最高的配伍为牡蛎-＞龙骨（0.840）。牡蛎、龙骨早在汉张仲景《伤寒论》中“桂枝甘草龙骨牡蛎汤”、“柴胡加龙骨牡蛎汤”等方剂中被应用治疗烦惊、卧起不安、烦躁等证，后世医家常二药配伍同时使用治疗心神不宁之证，合成龙牡。心律失常心神不宁证的临床治疗与中药新药研发中可优先考虑龙骨与牡蛎配伍使用。高频角药与配伍规律的复杂网络展示显示丹参为配伍规律的中心点，与其余药物配合使用应用最广，其活血祛瘀的功用适用于各类心律失常兼血瘀者，与证候分布和药频统计的结果相一致，提示各类型的心律失常治疗中均可加用丹参。

本研究经数据挖掘提取出核心组合10组、候选新方5首。核心组合1泽泻、琥珀、益母草提示治疗心律失常可用利水活血止悸法；核心组合2半夏、竹茹、陈皮提示可用化痰理气止悸法；核心组合3远志、伏神、柏子仁提示可用安神定志止悸法。候选新方1远志、柏子仁、酸枣仁、白芍、白术、木香提示治疗心律失常可将宁心安神、理气柔肝作为拟方思路；候选新方2伏神、栀子、柏子仁、五味子、麦冬、生地黄提示可将养心安神，滋阴清热作为组方思路。

本研究通过对国家专利数据库治疗心律失常方剂的检索、挖掘，筛选得出高频单药12味，高频对药10对，高频角药5组，2味药的核心组合10组，候选新方5首。总结了现代临床治疗心律失常专利发明的中药配伍规律。因国家专利数据库中的方剂跨越地域时间较广，组方思路各异，某些药物间联系不十分紧密，使得本研究得出结论具有一定局限性，应与临床状况互相参照应用。