基于关联网络挖掘的中药不良反应与药性相关关系分析及用药警戒探讨＊

付先军，王振国，李学博，周 扬，陈 聪，邵欣欣

（1.山东中医药大学中医文献与文化研究院 济南 250355；2.教育部中医药经典理论实验室 济南250355；3.山东中医药大学管理学院 济南 250355）

中药应用有着几千年的临床实践历程，对保障我国人民的健康做出了巨大贡献，中药临床疗效的不稳定和日益增多的不良反应（adverse reaction，ADR）报道成为制约中医药发展的主要瓶颈[1,2]，安全、合理地使用中药，已成为中药健康产业的重要课题[3]。中药药性理论临床指导作用弱化是导致中药临床用药疗效不稳定、不良反应（ADR）频发的重要原因之一[3,4]。张景岳《类经•卷十四》指出：“药以治病，因毒能，所谓毒者,以气味之有偏也”，中药的药性在临床过程中使用得当，可以起到防治疾病增强疗效的作用，如若把握不当，就会产生一系列不良反应。赵益等通过分析不同药性中药不良反应临床表现的特点及规律，发现不同寒热属性药物所致的不良反应在某些方面存在较为明显的差异，提示中药的不良反应很可能是古人确定药性的依据之一[5]；廖建萍等也发现中药不良反应的表现与其药性密切相关[6]。但是中药药性与不良反应发生之间的关联关系，尤其是“无毒”中药不良反应发生的药性因素没有引起足够的重视。因此本论文系统分析2015版《中华人民共和国药典》（后面简称为《中国药典》）[7]一部收载的618种中药及饮片不良反应文献报道，解析中药不良反应的发生与其性味归经等药性之间的相关关系，从中药药性分布探讨中药用药警戒，为中药临床安全合理用药提供参考。

图1 2015版《中国药典》一部收载的不良反应中药及饮片“毒性”分布情况

表1 文献报道不良反应中药毒性分布情况表

1 资料与方法

1.1 数据来源

整理2015年版《中国药典》一部记载中药及饮片的药性信息，包括寒热温凉平、药味、归经、有毒无毒等信息。不良反应数据来源是通过计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据），以《中国药典》收录的618种中药药名（或别名异名）+毒副作用/副作用/不良反应/毒副反应/过敏反应等作为检索词，检索记载植物类中药药性、功效、药理作用和靶点的相关文献。检索日期：2018年9月10日。检索时间范围：1979年1月1日-2018年9月10日。采用专业检索，检索式为：(SU=′中药名称′OR′中药别名/异名′)AND(SU=′毒副作用′OR SU=′副作用′OR SU=′不良反应′OR SU= ′毒副反应′OR SU= ′过敏反应′。文献信息排除标准：①与本研究主题不符；②按Karch等人提出的药物不良反应5级标准属于可能（Possible）、条件(conditional)和可疑（doubtful）的不良反应[8]；③重复文献；重复中药。

1.2 数据规范化处理

中药药性等按照2015年版《中国药典》一部进行规范，将“大寒”“寒”“微寒”等规范为“寒”，“大热”“热”等规范为“热”，“温”“微温”等规范为“温”，分为寒、热、温、凉、平。按照《中国药典》记载，毒性分为“大毒”、“小毒”、“有毒”，无毒性记载的标为“无毒”；药味按记载分为苦、辛、甘、咸、涩、酸、淡，归经按记载分为肝、肺、肾、心、脾、胃、大肠、膀胱、胆、小肠、心包、三焦。

1.3 数据分析及结果可视化

采用频数分析与频繁项集和关联规则分析方法。频数分析是对药性和有不良反应报道的中药进行分析，以频数分布来进行评价总结。关联规则分析是研究寒热药性、药味、归经、有毒无毒与中药不良反应发生之间的关联关系，分别以中药药性作为前项，文献报道是否有中药不良反应发生为后项，将数据导入R软件平台3.3.1[9]。在R软件平台调用arules程序包进行关联规则的挖掘[10]，以置信度、支持度和提升等结果参数来评价，按照置信度降序排列，并采用arulesViz将结果构建关联网络并进行可视化处理[11]。

2 结果

2.1 文献报道不良反应中药性味归经有毒无毒分布情况分析

根据文献报道，2015版《中国药典》一部收载的618种中药及饮片中，无毒中药533种，有毒性记载的中药83种。有152种有不良反应报道，占中药总数的25%，其中“无毒”中药109种，占有不良反应报道中药总数的71.71%，占“无毒”中药总数的20.37%。83种有毒性记载的中药中，“大毒”和“有毒”中药发生不良反应的比例分别为70%和66.67%，远高于无毒中药，“小毒”中药发生不良反应的比例为25.81%，略高于无毒中药（图1，表1）。

从文献报道不良反应中药寒热药性分布情况看，温性中药和寒性中药种数最多，分别为56种和47种；相对其相应中药总数的比例，热性中药发生不良反应的比例最高，达到42.11%，其次是温性和平性，分别达到27.59%及25.19%。

从药味分布情况看，苦味和辛味发生不良反应的中药种数最多，分别为76种和63种；从发生不良反应的比例来看，咸、辛和苦味中药比例较高，分别达到33.96%、27.51%及24.36%，酸味和淡味发生不良反应的比例都在10%以下。

表2 文献报道不良反应中药寒热药性分布情况表

表3 文献报道不良反应中药药味分布情况表

表4 文献报道不良反应中药归经分布情况表

图2 关联规则分布图

从归经分布情况看，归肝、肺、肾、心、脾经发生不良反应的中药种数最多，其中归肝经中药达到88种；从发生不良反应的比例来看，归心包、心、胆经的中药比例较高，都在30%以上。

2.2 关联规则挖掘结果

以支持度（Support）大于0.01，置信度(Confidence)大于0.60，提升（lift）大于2作为阈值共挖掘关联规则63条，分布（图2），大部分关联规则分布在置信度0.6到0.8区间内，其中包含大毒、有毒、温、热的关联规则最多。

从大毒中药及其性味归经组合与不良反应发生的关联规则来看，大毒中药发生不良反应的关联规则的置信度达到70%，归肝经的大毒中药发生不良反应的置信度更是高达86%。

有毒中药发生不良反应的置信度为67%，而与归心、胃经组合的不良反应发生置信度会高达89%和83%，与平性的组合为80%。

在寒热药性与不良反应发生直接的相互关联关系中，热性中药表现出显著的相关关系，尤其是热性与苦味的组合效应可以导致不良反应发生置信度达80%，而热性与肝经的组合可以达到75%。

从不良反应与性味归经及有毒无毒的关联网络来看，除有毒、大毒外，寒热药性中温、热药性，药味中的苦味、辛味，归经中的心、肾、肝、脾、大肠都表现出与不良反应之间存在密切的关联关系；而无毒，药性寒、平，药味咸、甘，归肺、胃经与不良反应存在较弱的关联关系；其他药性药味归经与不良反应的发生没有表现出明显的关联关系（图3）。

3 讨论

中药在长期的临床实践中很早就形成了药物警戒思想，建立了中药毒性评价标准，以及大毒、小毒、有毒分级体系[12]。本论文研究结果显示，有毒性记载，尤其是大毒的中药在临床不良反应发生的比例（70%），远远高于无毒性记载的中药（25%），证明中药毒性记载是古代医家对中药安全性的深刻认识，体现历代中医药学家对临床不良反应系统观察的经验积累，为中药用药警戒提供了参考依据。

表5 大毒中药及其性味归经组合与不良反应发生的相关关系

表6 有毒中药及其性味归经组合与不良反应发生的相关关系

表7 热性中药及其药味归经组合与不良反应发生的相关关系

图3 性味归经、有毒无毒与中药不良反应关联网络图

同时随着何首乌等无毒中药不良事件的不断被报道[13]，无毒中药的用药安全也成为国内外中医药领域从业人员和研究人员关注的焦点。本研究结果显示不良反应报道中无毒中药占到了71.71%，而且发现除毒性之外的其他药性，包括寒热药性，苦、辛等药味，以及归肝、肺、肾等经，也与中药临床不良反应的发生密切相关。对中药寒热药性所致不良反应的认识长期以来存在着一定局限性[4]，大部分的研究只是发现了寒热药性在中药不良反应临床表现上的差异，比如寒凉药多出现消化系统不良反应等，温热中药常导致呼吸系统等部位的损害[5]。我们的研究结果显示温热药性中药无论是在不良反应发生的数量还是比例上都要高于寒凉药性中药，关联规则挖掘和关联网络分析也显示温热中药与不良反应的发生关联关系比寒凉中药更加密切。有文献报道，温热药性的白附片对肾阳虚和健康小鼠在代谢物谱上造成的不同影响，可能是温热药存在毒性作用的机制之一[14]；而辛苦温性味组合的麻黄可致中枢神经和交感神经兴奋，出现心血管毒性方面的不良反应[15]。

研究结果提示归肝、肺、肾等经发生不良反应的中药种数最多，而且其不良反应症状分布与其归经作用具有一定的相关关系。如归肝经的大毒中药中除天仙子主要表现神经毒性作用外[16]，其他如马钱子、斑蟊、川乌、草乌、闹羊花等，均有文献报道可以引起肝脏损伤[17-20]，其中斑蝥可能是通过斑蝥素引起内质网应激途径诱导肝细胞凋亡从而导致肝脏的损伤[18]，而近年来广受关注的苦温归肝经中药何首乌的不良反应也是多累及肝胆系统[13]；此外僵蚕、千里光等归肺经中药多出现肺部或呼吸系统的不良反应症状[21,22]，归肾经中药细辛、丁香、肉桂、商陆、芫花、大蓟、甘遂、泽泻、牵牛子等归肾经中药，多出现肾损害[23]。提示中药其归经作用和其主要毒性靶器官的分布可能具有一定的相关关系。

因此，临床上中药不良反应发生的原因，除了个体差异、煎煮不当、用药不当、炮制方法不当、未实施辩证治疗、药物配伍不当等之外[24]，中药药性尤其是其毒性记载，以及性味归经及其组合因素，在中药不良反应发生中的药物警戒作用也应该受到重视。

4 结论

中药不良反应的发生除了与毒性密切相关之外，也与中药的性味、归经等存在一定的关联关系。在临床安全合理用药时，除了需要注意毒性中药的不良反应，对于无毒性记载的中药，性味归经及其组合也是不良反应发生的重要相关因素，可以为中药用药安全和警戒提供参考。本研究的局限性在于其数据分析是基于目前文献报道，随着中药不良反应文献报道的日益增多，可能还会有新的发现，另外药性与不良反应的深层关系和作用机制及其物质基础，尚有待临床及药理毒理等实验进一步验证和诠释。