血浆纤维蛋白原在乳腺癌中的研究进展

方双双 王若雨

【摘要】 乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤， 也是导致女性死亡的重要原因之一。恶性肿瘤患者常存在凝血系统的障碍， 包括纤维蛋白原升高、凝血酶原时间缩短、D-二聚体升高等。血浆纤维蛋白原水平的增高在乳腺癌的发生、进展及转移方面就发挥着重要的作用其作为一种简单的、易重复的、价格低廉的、易获取的临床指标， 对于乳腺癌患者在治疗疗效及预后方面可能也扮演着一种重要的角色。在此， 简要概括血浆纤维蛋白原在乳腺癌患者中的临床意义。

【关键词】 血浆;纤维蛋白原;乳腺癌

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.06.117

【Abstract】 Breast cancer is the most common malignant tumor in women， and it is also one of the important causes of female death. Malignant tumor patients often have coagulation disorders， including increased fibrinogen， shortened prothrombin time， elevated D-dimer and so on. The increase of plasma fibrinogen level plays an important role in the occurrence， progression and metastasis of breast cancer. As a simple， repeatable， inexpensive and easily accessible clinical indicator， it may also play an important role in the treatment efficacy and prognosis of breast cancer patients. This paper briefly summarize the clinical significance of plasma fibrinogen in breast cancer patients.

【Key words】 Plasma; Fibrinogen; Breast cancer

乳腺癌是一種最易诊断出的癌症， 在全球女性中也是癌症死亡的主要原因。缺乏更好的辅助治疗仍然是乳腺癌患者发生复发、转移及死亡的主要原因。大多数研究已证实恶性肿瘤与高凝状态相关[1]。在这方面的研究目前是热点， 希望找到一个简单的、价格低廉的、在治疗疗效及预后方面均有指导意义的标记物， 纤维蛋白原是凝血系统的重要蛋白， 目前越来越多的研究表明纤维蛋白原在肿瘤中发挥重要的作用， 并促进血管的生成， 在肿瘤的生长和转移中至关重要[2]。国内外学者在乳腺癌与纤维蛋白原方面的大量研究中获得很多发现， 然而却很少对此作出概述。在本文中， 就讨论乳腺癌患者在不同阶段检测血浆纤维蛋白原的意义。总结如下。

1 血浆纤维蛋白原的结构及作用

纤维蛋白原是分子量为340 kDa的共价二聚体， 由α、β、γ三对不同的多肽链组成。各肽链间通过二硫键连接产生三个球状结构域。中心结构域各含有2条α、β、γ多肽链的氨基酸末端部分， 交织在一起形成卷曲螺旋， 进一步稳定整体结构[3]。

纤维蛋白原是凝血系统的关键蛋白质， 在循环系统中参与凝血及止血功能。还参与体内伤口愈合、组织修复、炎症及组织损伤等病理和生理的一系列过程中。此外， 纤维蛋白原在肿瘤中可通过增强血管内皮生长因子及成纤维细胞生长因子的促血管生成作用， 导致肿瘤血管的形成及生长增加。近来也有很多研究发现纤维蛋白原不仅参与肿瘤的生长， 而且在转移中也发挥着重要的作用[4， 5]。

2 乳腺癌患者在不同阶段检测血浆纤维蛋白原的意义

2. 1 乳腺癌发现阶段 近年来的研究[6-8]， 恶性肿瘤相对于良性病灶疾病， 血浆纤维蛋白原水平在结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、原发性肝癌、胃癌、肺癌中明显升高， 对早期发现恶性肿瘤具有一定的指导意义。在乳腺癌方面， 最早冯海生等[9]回顾性分析了320例恶性肿瘤患者与30例健康者（包括乳腺良性病灶疾病）的纤维蛋白原水平， 结果显示肿瘤组均高于健康组， 乳腺癌分为初治组、治疗缓解组、难治复发组， 其纤维蛋白原含量分别为（3.92±1.08）、（3.37±0.98）、（5.06±1.07）g/L均明显高于健康组的（2.95± 0.77）g/L， 差异具有统计学意义（P<0.05）。这提示纤维蛋白原在乳腺癌的早期发现中也具有一定的作用价值。之后张还珠等[10]的研究已证实， 乳腺癌患者纤维蛋白原水平（3.29± 0.83）g/L明显高于正常对照组的（2.47±0.92）g/L， 差异具有统计学意义（P<0.05）。在临床研究中， Fu等[11]收集了200例乳腺癌患者和187例良性乳腺疾病患者的静脉血进行分析对比， 用血浆纤维蛋白原的中位值进行检验， 结果显示乳腺癌组和乳腺良性疾病组血浆纤维蛋白原的中位数分别为2.83 g/L， 2.42 g/L， 前者血浆纤维蛋白原水平明显高于后者， 差异具有统计学意义（P<0.05）。由上文可知， 在大多数研究中， 已证实纤维蛋白原与恶性肿瘤早期诊断具有相关性， 不仅在结直肠癌、胰腺癌、胃癌、原发性肝癌、肺癌、卵巢癌等恶性肿瘤中明显升高， 而在乳腺癌中已被多数临床研究所证实。纤维蛋白原作为一种简单、方便、快捷的检测指标， 在区分乳腺癌和乳腺良性疾病方面具有一定的指导意义， 有助于乳腺癌的早期发现及筛查手段。

2. 2 乳腺癌确诊阶段 准确的术前诊断是制定治疗方案的关键。然而， 术前影像学对于乳腺癌的术前诊断存在一定的局限性， 临床应去探讨并发现一些其他可以协助影像学诊断的方法来提高乳腺癌的精确诊断， 使每例乳腺癌患者得到恰当合适的治疗， 提高患者的总生存和生活质量， 并减轻不必要的治疗带来的不良反应。纤维蛋白原在肿瘤的生长和转移中至关重要[2]。其在血浆中水平的升高可能是恶性肿瘤发生转移的一个重要的信号， 这已成为国内外研究关注的焦点。在淋巴结转移方面：梅玉[12]的研究报道， 223例可手术浸润性乳腺癌患者的术前纤维蛋白原水平均值为（3.36±0.69）g/L， 其水平与肿瘤进展、肿瘤大小、腋窝淋巴结转移、转移淋巴结数目均有相关性（P<0.05）;N0期纤维蛋白原水平（3.19± 0.59）g/L低于N1期的（3.34±0.78）g/L和N2期的（3.70±0.63）g/L， Hwang等[13]的研究报道， 回顾性分析了793例原发性乳腺癌患者， 根据术前的纤维蛋白原和白蛋白的水平， 结果显示高纤维蛋白原或低蛋白血症与是否淋巴结转移、TNM分期均有关系（P<0.05）。但刘玉琳[14]的研究并未显示血浆纤维蛋白原的水平与淋巴结转移的数目相关（P=0.477>0.05）。由此可述， 纤维蛋白原在乳腺癌术前分期方面具有一定的应用价值， 尤其对于乳腺癌的淋巴结转移方面具有潜在的使用价值， 有期望成为乳腺癌临床进展的预测指标之一。但仍有部分研究显示较高的纤维蛋白原水平与淋巴结转移没有相关性， 这就需要有更大的样本且严格按照要求行前瞻性研究已证实。

2. 3 乳腺癌治療阶段 纤维蛋白原在恶性肿瘤治疗疗效方面的研究亦显示出一定的作用价值， 可联合肿瘤标记物、影像资料等对恶性肿瘤治疗效果做出评价。在刘玉琳[14]的研究报道中， 收集102例接受昔妥珠单抗的乳腺癌患者和同期34例未接受昔妥珠单抗治疗的高纤维蛋白原的乳腺癌患者， 结果显示昔妥珠单抗有效组和无效组的血浆纤维蛋白原水平分别为（2.75±0.69）、（3.27±0.73）g/L， 无效组的纤维蛋白原水平明显高于有效组， 差异具有统计学意义（P<0.01）。从以上的结果中可得出高水平的纤维蛋白原可能就是导致乳腺癌患者行靶向治疗失败的原因之一。王晨宇等[15]的研究中， 收集101例三阴性乳腺癌行新辅助化疗的患者资料， 结果显示获得病理完全缓解（pCR）的患者基线纤维蛋白原的平均值为（3.38±1.16）g/L， 显著高于未获得pCR患者的（2.92±0.75）g/L， 差异具有统计学意义（P<0.05）。在这项研究中证实了新辅助化疗基线纤维蛋白原水平是pCR的独立预测指标。由此可见， 纤维蛋白原可以作为一种简单、易获取的检测指标， 指导临床工作中对肿瘤的不同治疗手段后的疗效进行合理的评估， 给患者带来更好的治疗。

2. 4 乳腺癌预后阶段 国内外学者的研究中， 就发现术前纤维蛋白原水平与大多恶性肿瘤患者的总体生存期相关， 是独立的预后因子， 如Perisanidis等[16]检索了MEDLINE， EMBASE， Cochrane系统进行Mate分析， 评估预处理血浆纤维蛋白原对肿瘤患者生存率的影响。结果显示， 基线血浆纤维蛋白原的升高与较差的总生存期（OS）显著相关（HR=1.69;95%CI=1.48， 1.92）。血浆纤维蛋白原水平与恶性肿瘤较差OS的相关性依次为肾细胞癌（HR=2.22）， 头颈部癌（HR=2.02）， 结直肠癌（HR=1.89）。同时基线血浆纤维蛋白原水平高的患者无疾病生存期（DFS）（HR=1.52）和癌特异性生存期（CSS）（HR=2.50）显著缩短。由此得出， 预处理的纤维蛋白原与实体瘤患者的生存率显著降低有关。为进一步研究纤维蛋白原与乳腺癌预后的相关性， 刘玉琳[14]建立以ROC曲线来分析检测纤维蛋白原分界点， 对接受昔妥珠单抗治疗预后的研究分析， 结果显示， 纤维蛋白原的ROC曲线下面积为0.72 （95%CI=0.61， 0.82）， 这就表示乳腺癌患者无效组出现较高纤维蛋白原的几率为72%。经过Kaplan-Meier曲线分析显示高纤维蛋白原的乳腺癌患者接受昔妥珠单抗治疗具有较差的DFS和OS（P=0.001、0.024<0.05）。除此之外， 对数据进行COX 多因素分析显示高纤维蛋白原水平对于差的DFS和OS均具影响（P=0.002、0.003<0.05）。由此可知纤维蛋白原水平的升高是重要的风险因子， 会导致乳腺癌患者的预后不良。由上文国内外研究可知， 血浆纤维蛋白原的水平可以影响乳腺癌患者的DFS和OS， 治疗前较高的纤维蛋白原水平提示乳腺癌患者预后不良。可见， 血浆纤维蛋白原是一个有潜力、前途的预测乳腺癌预后的指标。

3 小结

乳腺癌的发生及转移与血浆的纤维蛋白原水平密切相关， 其作为一种简单的、价格低廉的、易重复的、易获取的检测指标， 且在乳腺癌发现、诊断、治疗疗效及预后方面均具有潜在及具有前途的应用指标。但血浆纤维蛋白原水平在肿瘤中的分界点并没有明确规定， 且易受多种因素的影响， 对肿瘤影响的机制非常复杂， 这些都需要更大型、更专业的前瞻性研究去明确。

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[收稿日期：2018-11-30]