大剂量羟考酮治疗晚期复发性卵巢癌患者神经病理性疼痛的疗效及生存的影响

张文钰，车向明#，韩超

首都医科大学附属北京妇产医院1麻醉科，2妇瘤科，北京1000060

近年来，卵巢癌的发病率逐年上升，严重威胁女性的生命健康[1]。卵巢癌确诊时大多已处于中晚期，治愈率低。手术治疗和铂类药物化疗虽然可以延长患者的生存时间，但病情仍会不断进展，且患者易对化疗药物产生耐药。疼痛是恶性肿瘤患者常见的临床症状，尤其是神经病理性疼痛（neuropathic pain，NP）。因此，对于已经丧失手术机会、铂类化疗药物耐药或复发的晚期卵巢癌患者，如何在延长总生存期的基础上，缓解疼痛、提高生活质量，成为临床亟待解决的难题。世界卫生组织（WHO）颁布了三阶梯镇痛指南标准[2]，应采用药物缓解患者的癌痛程度。阿片类药剂属于癌痛常用干预药剂，盐酸羟考酮可激活中枢性阿片受体达到理想的镇痛效果，且起效迅速、作用持久，生物利用度高，是中重度癌痛的首选治疗药物[3]。但目前医护人员、患者及家属对相关药物不良反应和作用机制的认识不足，导致在剂量的使用上趋于保守，影响镇痛效果。本研究探讨大剂量羟考酮治疗晚期复发卵巢癌NP疼痛的疗效及对生存情况的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年7月至2017年1月首都医科大学附属北京妇产医院收治的晚期复发性卵巢癌NP患者。纳入标准：①病理确诊为晚期卵巢癌；②既往接受过手术切除或全身化疗；③化疗后复发或耐药，不能继续进行放化疗的患者；④符合癌性NP的诊断标准，疼痛时间超过1个月。⑤神志清楚，可独立完成疼痛评估；⑥随访资料完整。排除标准：①合并严重肝肾功能不全；②疼痛部位半个月内接受过放疗；③其他原因导致的NP。依据纳入和排除标准，本研究共纳入95例晚期复发性卵巢癌NP患者，依据治疗方式的不同分为观察组（n=48）和对照组（n=47）。对照组患者年龄45～70岁，平均年龄为（56.33±8.64）岁；浆液性腺癌17例、黏液性腺癌20例，其他10例。观察组患者年龄46～72岁，平均年龄为（56.41±8.21）岁；浆液性腺癌17例、黏液性腺癌21例、其他10例。两组患者年龄、病理类型等临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组患者口服常规剂量的羟考酮缓释片治疗，起始剂量为每次5 mg，每天2次，最大剂量≤200 mg/d。观察组患者口服大剂量羟考酮缓释片治疗，起始剂量为每次75 mg，每天2次，最大剂量≤720 mg/d。密切观察两组患者的病情变化，根据疼痛程度酌情增减剂量，预防并治疗不良反应，两组患者均治疗1个月。

1.3 观察指标和评价标准

治疗前和治疗1周后，采用刘娜等[4]的自制疼痛积分量表评估患者疼痛情况，包括疼痛范围、分支数量、疼痛触发状况、疼痛持续时间、疼痛发作频次、抽搐症状维度，每个维度根据症状轻重采用0～4级评分法，分数越高表示该维度病情越严重，该量表Cronbach's α系数为0.812～0.916，信度较好。治疗1周后，比较两组患者治疗期间不良反应发生率，评估两组患者的止痛效果[5]：①完全缓解，完全无痛；②明显缓解，疼痛程度明显减轻，能正常生活，睡眠不受影响；③轻度缓解，疼痛程度有所减轻，但睡眠仍受影响。止痛缓解率=（完全缓解+明显缓解）例数/总例数×100%，同时记录首次用药至疼痛程度达到轻度缓解的镇痛起效时间。治疗1个月后，采用生活质量（quality of life，QOL）量表[6]评估两组患者的生活质量，评分越高生活质量越好。采用门诊复诊的方式对两组患者进行为期2年的随访，每月1次，以患者死亡为终点事件，无失访病例，比较两组患者的中位总生存期（overall survival，OS）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 21.0软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；等级资料的比较采用秩和检验；生存时间的比较采用Kaplan-Meier法计算；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后疼痛积分的比较

治疗前，两组患者分支数量、疼痛范围、疼痛触发状况、疼痛持续时间、疼痛发作频次、抽搐症状维度疼痛积分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者分支数量、疼痛范围、疼痛触发状况、疼痛持续时间、疼痛发作频次、抽搐症状维度疼痛积分均低于本组治疗前，且观察组患者分支数量、疼痛范围、疼痛触发状况、疼痛持续时间、疼痛发作频次、抽搐症状维度疼痛积分均低于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

表1 治疗前后两组患者各维度疼痛积分的比较（±s）

表1 治疗前后两组患者各维度疼痛积分的比较（±s）

注：a与本组治疗前比较，P<0.05；b与对照组比较，P<0.05

维度分支数量疼痛范围疼痛触发状况疼痛持续时间疼痛发作频次抽搐症状时间治疗前治疗1周后治疗前治疗1周后治疗前治疗1周后治疗前治疗1周后治疗前治疗1周后治疗前治疗1周后观察组（n=48）3.35±0.32 1.68±0.50a b 2.41±0.35 1.56±0.52a b 3.02±0.50 1.25±0.62a b 2.78±0.64 1.65±0.76a b 3.02±0.65 1.86±0.70a b 2.75±0.54 1.56±0.72a b对照组（n=47）3.37±0.34 2.21±0.45a 2.43±0.40 2.06±0.47a 3.10±0.52 2.28±0.60a 2.80±0.66 2.21±0.70a 3.05±0.67 2.46±0.72a 2.78±0.60 2.24±0.65a

2.2 治疗后止痛效果的比较

观察组患者镇痛起效时间为（33.71±0.58）min，明显短于对照组患者的（43.74±0.65）min，差异有统计学意义（t=79.300，P＜0.01）。观察组患者的止痛缓解率为83.33%（40/48），优于对照组患者的53.19%（25/47），差异有统计学意义（χ2=3.002，P＜0.05）（表2）。

表2 治疗后两组患者的止痛情况[ n（%）]

2.3 治疗后不良反应发生率的比较

两组患者便秘、恶心呕吐及干呕、头晕嗜睡、多汗、尿潴留不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表3）

表3 治疗后两组患者的不良反应发生情况[ n（%）]

2.4 生活质量及远期疗效的比较

治疗1个月后，观察组患者生活质量评分为（32.25±1.19）分，明显高于对照组患者的（25.15±1.24）分，差异有统计学意义（t=28.477，P＜0.01）。随访2年，对照组患者中位OS为8.0个月（95%CI：5.1～10.1个月），与观察组患者的10.0个月（95%CI：8.5～11.4个月）比较，差异无统计学意义（χ2=0.914，P＞0.05）。

3 讨论

肿瘤组织可压迫或刺激神经组织，手术、放化疗等抗肿瘤治疗方法本身也可直接或间接损害神经组织，导致恶性肿瘤患者产生神经毒性反应，形成NP。NP的发生机制主要包括以下两个方面：①神经组织被损害的过程中会因反复的伤害性刺激导致机体产生疼痛信号，进而对相关风险信号进行传导；②损伤性刺激消除或作用后，由于多种原因导致的神经传导通路功能异常，从而使陈旧的疼痛信号再次被异常传导。因此，通过对效应器一端进行用药干预，有助于规避感受器一端或神经的信号传导，从而发挥更为理想的止痛效果。

羟考酮是一种半合成性的阿片类激动剂，可以针对中枢神经系统μ受体和平滑肌κ受体来发挥药效，是一种较强的阿片类镇痛剂。羟考酮的半衰期相对较短，生物利用度较高，口服羟考酮的生物利用度为60%～87%，比吗啡的生物利用度高2～3倍[7]。羟考酮的作用机制与吗啡高度相似，在镇痛效果上没有封顶效应，属于中重度疼痛的常规干预药物。临床一般采用羟考酮控缓释片或复合制剂等的形式治疗，盐酸羟考酮是一种临床常见的控缓释制剂，含38%的即释成分，用药1 h即可发挥药效；含62%的缓释成分，可以使镇痛效果持续12 h[8]。盐酸羟考酮使用24 h后即可达到相对稳定的血药浓度，效果相对稳定，是中重度疼痛的首选干预药剂。本研究采用不同剂量的盐酸羟考酮对两组患者进行治疗，结果显示，两组患者分支数量、疼痛范围、疼痛触发状况、疼痛持续时间、疼痛发作频次、抽搐症状维度疼痛积分均低于本组治疗前（P＜0.05），表明羟考酮对κ受体作用更强，治疗NP的疗效显著。

NP是一种难治性的神经病理性疼痛，晚期恶性肿瘤患者疼痛剧烈，常需要大剂量使用止痛药物，由于羟考酮的止痛效果无封顶效应，为临床羟考酮的大剂量使用提供了依据。Bercovitch和Adunsky[9]研究显示，疗养院中18%的恶性肿瘤患者需接受大剂量羟考酮止痛治疗，平均剂量可达231 mg/d。张利娥和武翠娥[10]应用大剂量羟考酮（初始剂量为20 mg/12 h）对42例大肠癌患者的重度疼痛进行治疗，结果显示，大剂量羟考酮可有效缓解大肠癌患者的重度疼痛程度，提高血清补体C3和C4水平，临床应用价值较高。李娜等[11]比较小剂量（＜30 mg）、中等剂量（30～149 mg）和大剂量（≥150 mg）羟考酮的镇痛效果，结果显示，大剂量羟考酮可明显缓解晚期恶性肿瘤患者的癌痛程度，安全有效，不缩短患者生存期。本研究结果显示，观察组患者镇痛起效时间明显短于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.01）；且观察组患者的止痛缓解率优于对照组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。表明大剂量羟考酮的止痛效果更为显著。

多数镇痛药物可导致多种不良反应，但本研究结果显示，两组患者便秘、恶心呕吐及干呕、头晕嗜睡、多汗、尿潴留不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），经剂量调整后均可恢复。恶性肿瘤患者治疗期间，机体耐受度、治疗方法等多种因素均可影响患者的OS，止痛药物的选择及采取的药物剂量应将OS和生活质量作为重要参考指标[12-15]。本研究结果显示，随访2年，对照组患者中位OS为8.0个月，与观察组患者的10.0个月比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；但治疗1个月时，观察组患者生活质量评分明显高于对照组患者。表明大剂量羟考酮在缓解疼痛的同时，还可改善患者的生活质量，对患者的OS影响较小。

综上所述，大剂量羟考酮治疗晚期复发卵巢癌患者的NP，可有效改善患者疼痛程度，提高生活质量，但不会增加不良反应和缩短生存期。