羟考酮临床治疗研究进展

张杜枭，葛卫红*，于锋，谢菡

1南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，南京 210008；2中国药科大学临床药学教研室，南京 210009

羟考酮临床治疗研究进展

张杜枭1，葛卫红1*，于锋2*，谢菡1

1南京大学医学院附属鼓楼医院药学部，南京 210008；2中国药科大学临床药学教研室，南京 210009

羟考酮（oxycodone）是由蒂巴因（thebaine）改造合成的阿片类中枢神经镇痛药。近几年，随着新的羟考酮剂型的开发，该药物在急性疼痛以及慢性疼痛的控制中均广泛使用，并且出现与少量阿片类药物拮抗剂联用镇痛的方式。本文综述羟考酮的基本药理学性质以及临床应用进展。

羟考酮；药理学；临床应用；急性疼痛；慢性疼痛；药物联用

羟考酮（oxycodone）是由蒂巴因（thebaine）改造合成的阿片类中枢神经镇痛药。在近20年中其使用愈加广泛。羟考酮有多种给药方式，如静注、肌注、口服、硬膜外等。近年来，羟考酮缓控释剂型在临床不断推广，丰富了临床的镇痛选择。

羟考酮化学名为4，5-环氧基-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡烷-6-酮盐酸盐，羟考酮与吗啡的脂溶性类似，均低于芬太尼。羟考酮化学结构见图1。

羟考酮是阿片受体的纯激动剂，镇痛活性通过激动μ-阿片受体与κ-阿片受体产生。相较吗啡与芬太尼，羟考酮对内脏痛的效果可能更好[1]。

羟考酮口服吸收良好，生物利用度60%～80%，高于吗啡。羟考酮的血浆蛋白结合率约40%，与吗啡类似[1-2]。在成年人中，羟考酮的稳态分布容积在2～5 L·kg-1，与吗啡相当；清除半衰期3～5 h。羟考酮代谢主要通过肝P450酶催化，其代谢产物也有镇痛活性；羟考酮及其代谢物主要经肾排泄。大约45%羟考酮主要通过P450的CYP3A4和CYP3A5两个亚型催化，产生去甲羟考酮（noroxycodone）；11%的羟考酮主要是通过CYP2D6亚型催化产生去甲羟考酮（noroxycodone），为主要代谢产物，镇痛活性明显强于羟考酮[3-5]。

盐酸羟考酮缓释片是口服的阿片类镇痛剂。1996年盐酸羟考酮缓释片在美国上市，商品名为奥施康定，是即释和控释双重作用的剂型，该药通过AcroContin技术实现双相释放和吸收[6]：即释相达峰迅速，38%的药物快速释放，1 h内快速止痛；控释相药效持久，62%的药物精确、缓慢释放，12 h平稳持续镇痛[7]。

羟考酮控释片的药效作用和生物利用度个体差异较小，年龄及性别对羟考酮控释片的药效作用影响不大[8]。

常见阿片类镇痛药物比较见表1。

1 羟考酮临床治疗应用

阿片类药物在急、慢性疼痛中都广泛应用。在控制急性疼痛上，阿片类药物疗效确切；在癌痛患者中，积极预防以及处理不良反应，约有85%的患者疼痛得以缓解。在慢性非癌性疼痛的治疗中，由于阿片类药物长期使用的不良反应，限制了其应用。近期临床研究见表2。

1.1 急性疼痛

与吗啡相比，在腹部手术后2 h，羟考酮静脉使用量少，起效时间短，即可以达到相同的镇痛效果，且镇静发生率更低[3]。Len等[9]在子宫切除术术后镇痛中，得出相同结果。这些结果表明，羟考酮在脑内比吗啡更快达到稳定浓度，所以在快速镇痛中，羟考酮优于吗啡。使用羟考酮镇痛，机体组胺的释放明显少于吗啡。在一项关于择期肩关节镜手术的3期临床试验中，对比了速释羟考酮与速释他喷他多的镇痛效果：两者镇痛效果相似，用药后的疼痛缓解，镇痛满意度的等级评价也相似[10]。

在一篇口服羟考酮镇痛的综述中，证明口服羟考酮对于术后急性疼痛的控制有效，且羟考酮的镇痛强度是可待因的2～3倍；另外，联合对乙酰氨基酚可以增强羟考酮的镇痛效果[11]。随后，作者对单剂量口服羟考酮联合布洛芬进行了综述，得出类似结论：联用羟考酮可以延长镇痛时间，降低不良反应的发生[12]。

羟考酮用于术后镇痛，口服相较静脉自控泵，恶心发生率较低，且易于终止镇痛[13]。有证据表明，羟考酮硬脑膜外给药效果不优于静脉给药[1]，达到相同的镇痛效果，羟考酮的用量约10倍于吗啡,与临床前研究一致[1，14]。在一项随机对照研究中，对比了口服羟考酮与鞘内注射吗啡在剖腹产后的镇痛效果，两者的镇痛效果类似，且羟考酮组的瘙痒发生率更低[15]。在急性疼痛控制中，羟考酮的镇痛效果可能与给药途径有关。

表1 常见阿片类镇痛药物

表2 羟考酮在不同类型疼痛中进行的临床试验

1.2 癌痛

羟考酮在控制癌痛上也有良好效果。相较吗啡，羟考酮恶心以及致幻的发生率可能较低。有报道表明，在癌痛患者中，口服吗啡、羟考酮以及氢吗啡酮产生类似的疗效以及毒性反应[16]。羟考酮个体差异可能与药代动力学因素有关。经口服给药，产生相同的镇痛效果，羟考酮的平均剂量仅为吗啡的67%。

使用阿片类药物控制癌痛，便秘是最常见也最难以控制的不良反应[17-18]。与纳洛酮联用可改善这一状况。

1.3 内脏痛

羟考酮可以激动κ-阿片受体，参与内脏痛的调控，因此羟考酮对内脏痛更为有效[3]。Staahl C等[19]在人体实验性疼痛模型中，令受试者分别口服30 mg吗啡和15 mg羟考酮进行镇痛。吗啡和羟考酮在对刺激皮肤和肌肉的疼痛上效果相当；热刺激及电刺激引发的食管疼痛，羟考酮显示出更好效果。随后的研究，通过诱发人体痛觉过敏，再次对比了羟考酮与吗啡的镇痛效果，在不同的实验性疼痛模型中，镇痛均优于吗啡[20]。在另一项对比CR665与羟考酮的人体疼痛模型的试验中，羟考酮可以提高内脏的疼痛阈值[21]；但在另一个采取同样分组的研究中，两者的镇痛效果并无差异[22]。在胰腺癌疼痛控制中，羟考酮和吗啡疗效类似[23]。

羟考酮对内脏痛的效果存在争议。最近的经皮肾镜结石取出术研究表明，对于内脏痛，羟考酮与吗啡疗效相当，但恶心的发生率明显低于吗啡[24]。一项关于腹腔镜子宫切除术的研究，Lenz H等[25]对比了羟考酮和吗啡用于病人自控泵时的镇痛效果，表明羟考酮的总消耗量少于吗啡，且在术后第一个小时，镇痛效果优于吗啡。

1.4 慢性非癌性疼痛

在过去20年中，阿片类药物在慢性非癌性疼痛的控制中推广很快。在关节炎相关性疼痛以及神经病理性疼痛中进行了一系列随机对照试验[26-27]。这些实验表明，羟考酮的平均耐受剂量为每日40 mg。试验时间较短（4～6周），并且由于药物副作用，有接近30%的脱落率。在长期随访中，超过一半的患者由于药物副作用或疼痛控制不佳而停药。在最近的一项随机对照研究中，对比了氢吗啡酮缓释制剂与羟考酮控释制剂[28]：试验进行24周，结束后会继续随访，最终，两组患者的疼痛控制类似；在第52周，很少有患者由于不良反应而退出试验（羟考酮组0．4%；氢吗啡酮组1．6%）。

阿片类药物在神经病理性疼痛中为二线用药。在糖尿病多发性神经病变和带状疱疹后遗神经痛的随机试验中，阿片类药物可以有效控制疼痛。在慢性非癌性疼痛中，也会使用缓释的羟考酮与纳洛酮复方制剂控制疼痛。使用阿片类药物控制慢性疼痛，目前的争议主要在药品监管、药物滥用以及药物不良反应（尤其是便秘）等问题上。

2 羟考酮联用方案

为了提升羟考酮镇痛效果，减少耐受或者减少奖赏效应及不良反应发生，降低药物滥用的风险，所以与一定剂量阿片拮抗剂联用。目前选择纳曲酮或者纳洛酮进行联用。羟考酮联用试验见表3。

表3 羟考酮联用方案相关临床试验

2.1 超低剂量的纳曲酮与羟考酮联用

这种联用的目的在于提高镇痛效果，减少镇痛耐受以及减轻戒断反应。目前商品名为Oxytrex的复方制剂（每粒药物含羟考酮10 mg，纳曲酮0．001 mg）已经上市。对该药物的第一个临床试验是一项关于关节炎疼痛的试验。研究发现Oxytrex每日2次口服的镇痛效果优于Oxytrex每日4次；有1/3的患者因为副作用或镇痛不足而退出，其中66%的患者在试验第一周退出试验[29]。第二个研究在下背痛的患者中进行[30]，试验募集714例，391例（54%）中途退出试验；其中有接近1/3因副作用退出，40%由于镇痛不足退出。结果表明，NRS评分组间没有差异。Oxytrex每日2次口服患者便秘、乏力以及瘙痒的发生率较低，且使用Oxytrex组中脱落人数低于单用羟考酮组。第三个研究对比了Oxytrex与羟考酮的滥用倾向[31]。研究针对阿片药物成瘾的人群，这些人可以明显区分服用30mg羟考酮与安慰剂产生的奖赏效应。最终并未发现能够改善羟考酮的奖赏效应，与动物实验中的结果不同[32]。

羟考酮与纳曲酮联用产生最佳的镇痛效果，与两者配比以及给药途径有关。对不同机制的疼痛的镇痛效果也不尽相同[33]。

2.2 羟考酮与纳洛酮联用

羟考酮与纳洛酮的联用主要用来预防或逆转阿片类药物引起的便秘。羟考酮与纳洛酮的最佳配比剂量为2∶1，目前有该配比羟考酮与纳洛酮的缓释复方制剂，同时也有大量研究使用羟考酮与纳洛酮各自的缓释制剂。纳洛酮首过效应极大，仅有2%～3%的药物进入循环。几乎在所有的试验中，羟考酮的日用药量是不超过120 mg（纳洛酮则不超过60 mg）[23，34-39]。纳洛酮对阿片受体的阻断并没有选择性[40]，用药剂量增加，容易减轻镇痛疗效。所以多使用纳洛酮缓控释制剂，保证在长时间内以极低的剂量进入体循环[40]。大量的临床试验证明，纳洛酮与羟考酮缓控释剂型联用能够减轻阿片类药物引起的便秘。

该联用的第一个研究是一个关于慢性疼痛的2期临床试验[41]。随机试验分为纳洛酮缓释剂型的10 mg组、20 mg组、40 mg组以及安慰剂组，每日用药2次。最终发现，羟考酮与纳洛酮的最佳配比为2∶1。不良事件的发生随着纳洛酮用量增加而增加，主要有腹泻、恶心等。Ahmedzai等[18]首次在癌痛人群中就此联用进行了研究。研究募集了184名受试者，分两组进行试验，一组接受日最大剂量为120 mg的羟考酮，另一组为联用方案。结果证明，联用方案组与羟考酮组镇痛效果类似，但联用组患者胃肠功能更佳。

最近研究中，Gatti A等[37-39]发现，该联用方案在阿片类药物耐受的慢性疼痛患者中也收到了满意的疗效，患者疼痛评分降低，爆发痛解救药物的用量减少，便秘发生率降低。Cloutier C等研究了该联用在慢性下背痛（Low back pain）中的疗效，相比安慰剂，联用方案在疗效和安全性上均具有优势；试验结束后，79%的患者选择继续使用该方案，随访期间羟考酮用量并未增加，疼痛进一步好转。在一项关于多动腿综合征（Restless legs syndrome，RLS）的多中心研究中，对照了该联用与安慰剂间的疗效。研究募集了495名患者，其中276名进行了对照试验（治疗组132 vs安慰剂组144），治疗组疗效显著优于安慰剂组（NRS评分2．65 vs 4．63），不良反应有便秘、嗜睡、乏力等。

3 展望

由于羟考酮药理作用和作用持续时间类似于吗啡，但具有比吗啡起效快、生物利用度高、不良反应小等特点，近年来羟考酮的临床应用愈发广泛。在过去10年里，在许多国家中羟考酮的使用已经超过吗啡。

在术后急性疼痛中，静脉使用羟考酮对于躯体创伤性疼痛的疗效与吗啡类似；同时在内脏痛的缓解上，羟考酮似乎优于吗啡。起效快，口服生物利用度高，使不同剂型羟考酮间的转换更加容易。这些因素可能使羟考酮在急性疼痛的应用中更加广泛。

由于慢性疼痛需要长期服药，因此羟考酮一般与其它药物联用。在神经病理性疼痛的控制中，羟考酮多作为二线用药。通常将纳曲酮或者纳洛酮与其联用。目前，如果没有新的剂型出现，极低剂量的纳曲酮与羟考酮的缓释剂型可能不会有进一步的发展，但在控制神经病理性疼痛中可能有潜力；对于缓释纳洛酮与缓释羟考酮的联用，现有的临床证据表明确实可以减少便秘的发生，这需要更多的长期对照研究，进一步确证羟考酮在慢性疼痛应用中的有效性以及安全性。

大量临床研究表明，羟考酮在疼痛控制上安全有效。羟考酮缓控释剂型以及不同的联用方案的推广均验证这一点。随着今后对羟考酮新复方与新剂型的进一步研究，在不同的领域中有更加广泛的临床应用。但是羟考酮具有成瘾风险，临床应当重视羟考酮的滥用倾向，正确认识其在疼痛治疗中所起到的作用。

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Development of Oxycodone in Clinical Treatment

ZHANG Du-xiao1,GE Wei-hong1*,YU Feng2*,XIE han3
1Department of Pharmacy,Drum Tower Hospital,Nanjing University,Nanjing 210008,China;2Department of Clinical Pharmacy, China Pharmaceutical University,Nanjing 210008

Oxycodone is a central nervous system opioid analgesics reformed from thebaine.In recent years,with the development of the formulation of oxycodone,it has been an effective treatment for acute pain and chronic pain.In addition, oxycodone plus opioid receptor antagonist has been developed to improve analgesia in clinical.This article reviews the basic pharmacological properties of oxycodone and its clinical treatment development.

Oxycodone;Pharmacology;Clinical treatment;Acute pain;Chronic pain;Drug combination

R971+.1

A

1673-7806（2014）06-527-05

张杜枭，男，硕士生 E-mail:zhangduxiao@sina.com

*通讯作者 葛卫红，女，主任药师 E-mail:6221230@sina.com 于锋，男，教授 E-mail:yufengcpu@sina.com

2014-07-01

2014-07-11