FOLFOX 4、SOX化疗方案治疗晚期胃癌的疗效及对血清生物活性因子及预后的影响

刘浩，何阳科，宋旭彤，朱学强，敖睿，黄慧

四川省医学科学院·四川省人民医院肿瘤中心，成都6100720

胃癌是常见的一种恶性肿瘤，在中国，每年约有30万胃癌新发病例，26万胃癌死亡病例，且其发病率和病死率均呈逐年上升趋势，严重危害人们的生命健康[1]。由于早期胃癌患者缺乏典型的临床表现，因此多数患者就诊时已为胃癌晚期。已有研究显示，住院患者中超过90%的胃癌患者就诊时已达进展期或晚期[2]。针对晚期胃癌，临床多采取以姑息性化疗为主的综合治疗方案，并酌情给予放疗、姑息手术、介入治疗等，同时辅以对症营养支持治疗[3-4]。目前，针对晚期胃癌患者，临床上广泛采用的化疗方案为奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶（FOLFOX4）、奥沙利铂+替吉奥（SOX）等[5-7]，但化疗对患者血清生物活性因子的影响尚未见报道。本研究探讨FOLFOX4、SOX化疗方案治疗晚期胃癌的疗效及其对血清生物活性因子的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2010年5月至2013年5月四川省人民医院收治的晚期胃癌患者。纳入标准：①经细胞学检查确诊为胃癌；②临床分期为Ⅲ～Ⅳ期；③具有可测量的病灶；④入院时卡氏功能状态（Karnofsky performa status，KPS）评分大于60分。排除标准：①合并多种脏器功能不全；②入院前近1个月内接受过FOLFOX4、SOX化疗方案以外的治疗者；③合并其他恶性肿瘤或肿瘤远处转移者。根据纳入和排除标准，本研究共纳入晚期胃癌患者112例。根据治疗方法不同将患者分为FOLFOX4方案组（对照组）和SOX方案组（观察组），每组56例。两组患者的性别、年龄、肿瘤类型、TNM分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 两组患者的基本临床特征

1.2 治疗方法

对照组患者接受FOLFOX4化疗方案治疗，具体方法：第1天，130 mg/m2奥沙利铂，400 mg/m2亚叶酸钙，静脉滴注；第1～2天，2400 mg/m25-氟尿嘧啶，静脉滴注，维持46 h。14天为1个治疗周期，共治疗6个周期。

观察组患者接受SOX化疗方案治疗，具体方法：第1天，130 mg/m2奥沙利铂，静脉滴注；第1～14天，连续口服替吉奥，每次80 mg，每天服用2次。21天为1个治疗周期，共治疗6个周期。

1.3 观察指标及评价标准

比较两组患者的近期疗效、不良反应发生情况、远期生存情况，并对两组患者治疗前后的血清基质金属蛋白酶 9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）、CD44v6、血管内皮细胞生长因子C（vascular endothelial growth factor C，VEGFC）、转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）水平进行比较。

采用实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）[8]对两组患者的近期疗效进行评价：完全缓解（CR），所有目标病灶均消失；部分缓解（PR），以临界半径的总和为参照，所有目标病灶最长径总和至少减少30%；疾病进展（PD），所有目标病灶最长径总和增加大于20%，出现新病灶或最短径的绝对数值增大至少5 mm；疾病稳定（SD），所有目标病灶最长径总和缩小，但未及PR，增加未达PD。客观缓解率=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。参照国际肿瘤药物不良反应评价系统——通用不良反应术语标准4.0版[9]对两组患者化疗过程中的不良反应发生情况进行评价。采用电话或入院复查的方式对两组患者进行随访，随访2年观察胃癌患者的生存情况。采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunoadsordent assay，ELISA）对两组患者的血清MMP9、CD44v6、VEGFC、TGF-β1水平进行检测，检测步骤严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.4 统计学分析

采用SAS 9.0统计软件进行数据分析。计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效的比较

治疗结束后，观察组和对照组患者的疾病控制率分别为 73.21%（41/56）、64.29%（36/56），客观缓解率分别为 51.79%（29/56）、39.29%（22/56），组间比较，差异均无统计学意义（χ2=1.039、1.764，P＞0.05）。（表 2）

表2 两组患者的近期疗效[ n（%）]*

2.2 不良反应发生情况的比较

化疗过程中，两组患者均有白细胞减少、血小板减少、乏力、恶心、呕吐、口腔黏膜炎、肝肾功能不全等不良反应发生，两组患者的各不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表3）

表3 两组患者的不良反应发生情况[ n（%）]

2.3 血清 MMP 9、CD44 v 6、VEGFC、TGF- β 1 水平的比较

治疗前，两组患者的血清MMP9、CD44v6、VEGFC、TGF-β1水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的血清MMP9、CD44v6、VEGFC、TGF-β1水平均明显低于本组治疗前，差异均有统计学意义（P＜0.01）；治疗后，观察组患者的血清MMP9、CD44v6、VEGFC、TGF-β1水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表4）

表4 两组患者治疗前后血清MMP 9、CD44 v 6、VEGFC、TGF- β 1水平的比较（±s）

表4 两组患者治疗前后血清MMP 9、CD44 v 6、VEGFC、TGF- β 1水平的比较（±s）

注：a与本组治疗前比较，P<0.01；b与治疗后对照组比较，P<0.05

指标MMP9（μg/L）CD44v6（μg/L）VEGFC（ng/L）TGF-β1（μg/L）时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组（n=56）192.26±10.08 72.26±7.14a b 4.65±0.58 1.36±0.18a b 233.85±28.57 158.62±16.87a b 26.78±3.52 3.28±0.41a b对照组（n=56）192.25±10.05 85.16±8.06a 4.62±0.54 1.58±0.23a 232.74±28.62 180.36±19.03a 6.75±3.51 5.57±0.68a

2.4 生存情况的比较

观察组患者的2年生存率为48.21%，高于对照组患者的26.79%，差异有统计学意义（χ2=5.486，P=0.019）。观察组患者的中位生存时间为14.7个月，明显长于对照组患者的10.5个月，差异有统计学意义（χ2=6.069，P＜0.01）。

3 讨论

目前，临床尚缺乏对晚期胃癌患者的标准化疗方案，多西紫杉醇+顺铂+5-氟尿嘧啶（DCF）方案及表柔比星+顺铂+5-氟尿嘧啶（ECF）方案为美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南确定的针对胃癌患者的Ⅰ类化疗方案[10]，但长期的临床应用发现，这两种化疗方案的远期不良反应发生率较高，严重限制了其在临床中的推广应用[11-14]。由于晚期胃癌患者多为老年患者，存在多种慢性病，无法耐受强烈的化疗方案，因此如何选择老年晚期胃癌患者可耐受的化疗方案，在延长患者生存期的同时，降低不良反应发生率，成为临床研究的热点问题。

在中国，针对晚期胃癌患者，临床主要采用氟尿嘧啶联合铂类化疗方案[15]，如FOLFOX4化疗方案、SOX化疗方案等。奥沙利铂、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶为FOLFOX4方案的主要化疗药物[16]。其中奥沙利铂为第3代铂类抗肿瘤药物，其以DNA为作用靶点，铂原子与DNA形成链内交联、链间交联、蛋白质交联，进而引起DNA损伤[17]。在与顺铂治疗的晚期胃癌患者治疗效果的比较中发现，奥沙利铂治疗晚期胃癌患者的疗效与顺铂相似，但消化道不良反应、肾不良反应、中性粒细胞减少的发生率均较顺铂方案治疗明显降低，因此奥沙利铂更适用于体质较弱的老年患者。5-氟尿嘧啶为临床常用的抗肿瘤药物，但其疗效存在较明显的个体差异。宾业鸿等[18]研究显示，5-氟尿嘧啶的化疗效果与胃癌组织中二氢嘧啶脱氢酶（dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD）的表达水平有关，其中5-氟尿嘧啶治疗DPD高表达胃癌患者的有效率较低。相关研究证实，5-氟尿嘧啶可以在体外明显抑制胃癌细胞的生长，而且其还可以抑制裸鼠胃癌皮下移植瘤的生长，其作用机制可能与调节凋亡相关蛋白的表达，诱导胃癌细胞凋亡有关[19]。亚叶酸钙为四氢叶酸钙甲酰衍生物，多用于氨蝶呤、氨甲蝶呤中毒的解毒治疗中[20]，在FOLFOX4方案中，亚叶酸钙具有调节剂的作用，可以调节5-氟尿嘧啶的生化反应，提高治疗效果。SOX方案中，替吉奥为复合制剂，组分为替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾[21]。替加氟为5-氟尿嘧啶的前体药物，其优点为口服吸收好、生物利用度高，可经肝细胞中存在的微粒体混合功能酶系统作用，持续转化为5-氟尿嘧啶而发挥抗肿瘤作用，还可以克服5-氟尿嘧啶吸收不完全的弊端。吉美嘧啶为DPD抑制剂，其优点为延长肿瘤组织中5-氟尿嘧啶的作用时间。奥替拉西钾可以抑制替加氟的不良作用，其可以通过选择性作用于乳清酸磷酸核糖基转移酶，抑制5-氟尿嘧啶磷酸化，从而减轻胃肠道不良反应[22]。替加氟、吉美嘧啶及奥替拉西钾3种组分联合应用可以增强奥沙利铂的抗肿瘤效果，并减轻不良反应。

针对晚期胃癌患者，FOLFOX4、SOX化疗为临床常用的化疗方案，但化疗效果的报道结论不一。相关研究表明，FOLFOX4、SOX化疗方案的近期疗效无差异，SOX化疗方案引起的恶心、呕吐不良反应发生率较FOLFOX4化疗方案高[12,23]。还有研究认为，SOX化疗方案的近期疗效优于FOLFOX4，两种化疗方案引起的不良反应均可耐受，其中最常见不良反应为骨髓抑制、恶心、呕吐，SOX化疗方案引起的中性粒细胞减少、贫血、恶心呕吐发生率较FOLFOX4化疗方案低[24]。本研究结果显示，观察组和对照组患者的疾病控制率、客观缓解率、不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。这可能与研究中所选病例一般情况尚可，对化疗耐受性较好，用药过程中加强了对不良反应的监测有关。本研究结果还显示，观察组患者的2年生存率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示SOX化疗方案治疗晚期胃癌的远期疗效更佳，究其原因可能为SOX方案化疗可以彻底杀灭残留病灶，而且SOX化疗方案对胃癌细胞增殖的抑制作用较FOLFOX4化疗方案强，使得晚期胃癌患者可以获得更好的远期疗效。

MMP9为人体内降解细胞外间质成分及基底膜的主要酶类，具有广泛的酶底物特性，也是降解基底膜成分Ⅳ型胶原的主要酶。在胃癌、直肠癌、乳腺癌等实体肿瘤中，MMP9均呈高表达[25]，且表达水平与肿瘤转移密切相关。CD44v6为一种变异CD44分子，也是一种细胞表面跨膜糖蛋白，可以特异性结合基质成分透明质酸与胶原，介导细胞与基质间的异质黏附，使肿瘤细胞易于侵入淋巴系统、循环系统，而且其还可以促进血管生成，从而使肿瘤细胞获得更强的浸润转移能力[26]。VEGFC是首要的致淋巴管生长因子，与肿瘤的淋巴结转移及淋巴管形成密切相关。高表达VEGFC与胃癌患者的淋巴结转移、分化程度、肿瘤预后密切相关，可作为胃癌不良预后的重要指标[27]。TGF-β1是具有刺激细胞从贴壁依赖性生长转变为贴壁非依赖性生长的一类具有转化作用的生长因子，可调控细胞生长、分化，在胃癌组织中呈高表达，随淋巴结转移的产生、临床分期的提高、肿瘤病理分化程度的降低而增高[28-29]。本研究结果显示，治疗后，两组患者的血清 MMP9、CD44v6、VEGFC、TGF-β1水平均明显低于本组治疗前（P＜0.01），而且观察组患者的血清MMP9、CD44v6、VEGFC、TGF-β1水平均低于对照组（P＜0.05）。

综上所述，SOX化疗方案治疗晚期胃癌的远期疗效优于FOLFOX4方案，可能与降低血清MMP9、CD44v6、VEGFC、TGF-β1水平有关。