清热凉血散瘀法治疗长效GnRh-α降调节不良反应的临床观察

李 瑄 叶敦敏

促性腺激素释放激素激动剂(GnRh-α)的应用可使体内FSH和LH水平降至基础值以下，体内雌激素水平低于卵泡早期，甚至达到绝经期水平，临床上称之为降调节。GnRh-α在体外受精-胚胎移植( IVF-ET)及子宫内膜异位症、子宫腺肌症等疾病中应用广泛、效果显著，但同时，降调节带来的卵巢功能抑制状态、低雌激素症状等不良反应也困扰着广大患者。长期以来中医认为降调节期间人体心肾不交、阴虚火旺，治疗皆以滋养肝肾、养阴清热为主，滋补之品可有效减轻GnRh-α的不良反应，对预防子宫内膜异位症的复发也有一定效果，但在IVF-ET降调节+人工周期内膜准备阶段，贸然使用滋补或血肉有情之品可冲减降调节的临床作用。临床研究表明，枸杞子[1，2]、女贞子[3]、山萸肉[4，5]、覆盆子[6]等滋养药物均有类激素样作用，其在IVF-ET中降调节阶段的使用，会影响人体促性腺激素水平，从而影响胚胎移植。

为此，临床遣方用药上使用既能改善长效GnRh-α降调节不良反应，又不影响GnRh-α临床效果的中药至关重要。笔者长期跟随叶敦敏教授门诊，选取2017年5月—2018年5月采用清热凉血散瘀法治疗长效GnRh-α使用后出现低雌激素症状不良反应的患者，观察其临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料本研究对象均为2017年5月—2018年5月门诊就诊于叶敦敏教授且处于卵泡早期降调节+人工周期内膜准备阶段的助孕患者，共70例。采用随机数字表法将患者随机分成中药治疗组和莉芙敏对照组，每组35例。中药治疗组35例患者，年龄29～39岁，平均(31.50±4.00)岁，体质量指数(BMI)18.50～27.90 kg/m2，平均(22.50±3.60) kg/m2，使用GnRh-α(醋酸曲普瑞林3.75 mg)1～6支，平均(2.24±0.47)支。莉芙敏对照组35例患者，年龄27～40岁，平均(33.00±7.00)岁，体质量指数(BMI)19.40～28.10 kg/m2，平均(23.60±2.80) kg/m2，使用GnRh-α(醋酸曲普瑞林3.75 mg)1～8支，平均(2.25±0.28)支。2组患者在年龄、体质量指数、GnRh-α使用支数等一般资料方面比较，均无统计学差异(P>0.05)，具有可比性。详见表1。

表1 2组患者一般资料比较 (例，

1.2 诊断标准低雌激素症状的临床表现类似于围绝经期综合征的症状，症状体征：1)血管舒缩综合征：临床常常表现为潮热、汗出、心慌等；2)神经精神症状：表现为忧虑，记忆力减退，注意力不集中，失眠或极易烦躁等；3)月经紊乱：表现为间歇性闭经或月经突然停止，或者月经稀发等；4)生殖器官的变化：阴道干涩等；5)骨与关节症状：绝经后妇女最重要的并发症是骨质疏松。

1.3 纳入标准1)处于卵泡早期降调节+人工周期内膜准备阶段的助孕患者；2)依从性好，能坚持完整研究者；3)患者知情同意；4)对研究中使用的药物不过敏者。

1.4 排除或剔除标准1)合并肝肾功能异常或心血管疾病者；2)依从性差者。

1.5 治疗方法

1.5.1 中药治疗组所有入组的患者，自生殖中心予肌注长效GnRh-α(醋酸曲普瑞林3.75 mg)日起，给予自拟的清热凉血散瘀方为基础方辨证加减治疗。处方如下：牡丹皮10 g，地骨皮10 g，糯稻根20 g,地榆10 g,丹参15 g,五指毛桃20 g,白芍15 g,紫苏梗10 g,浮小麦20 g,大枣10 g,炙甘草10 g,陈皮6 g。随症加减：心烦多梦者，加合欢皮10 g，首乌藤10 g，茯神20 g，酸枣仁10 g；潮热汗出者，加五味子10 g。每日1剂，水煎至250 ml，早晚饭后温服，28 d为一个疗程。若28 d后生殖中心继续予注射GnRh-α(醋酸曲普瑞林3.75 mg)，则连续服用此方再治疗一个疗程；若28 d后生殖中心予激素替代治疗内膜准备，则停止服用该方。

1.5.2 莉芙敏对照组自生殖中心予肌注长效GnRh-α(醋酸曲普瑞林3.75 mg)日起，予口服莉芙敏治疗，早晚各服1片，连续服用28 d为一个疗程。若28 d后生殖中心继续予注射GnRh-α(醋酸曲普瑞林3.75 mg)，则继续服用莉芙敏再治疗一个疗程；若28 d后生殖中心予激素替代治疗内膜准备，则停止服用莉芙敏。

1.6 观察指标1)观察入组患者的低雌激素症状严重程度：根据绝经期及绝经后症状评分法(Kuppermann 评分法)[7]：其中>35分为重度，20～35分为中度，<20分为轻度，<6分为正常。2)观察治疗前后2组血清FSH、E2水平。

2 结果

2.1 低雌激素症状严重程度比较观察2组患者治疗前后的Kupermann评分，对于治疗后的Kupermann评分，若1个疗程后继续使用GnRh-α(醋酸曲普瑞林3.75 mg)，则观察最后一支GnRh-α(醋酸曲普瑞林3.75 mg)治疗后28 d的Kupermann评分，每位患者治疗后仅观察一个Kupermann评分。2组患者治疗前Kupermann评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性；治疗后2组Kupermann评分比较，差异有统计学意义(P<0.05)，说明与莉芙敏相比，清热凉血散瘀法能更好地改善GnRh-α带来的低雌激素症状。见表2。

表2 2组患者Kupermann评分比较 (例，

2.2 血清FSH、E2水平比较观察2组患者治疗前卵泡早期的基础FSH、E2水平，对于治疗后的FSH、E2水平，若1个疗程后继续使用GnRh-α(醋酸曲普瑞林3.75 mg)，则观察最后一支GnRh-α(醋酸曲普瑞林3.75 mg)治疗后28 d的FSH、E2水平，每位患者治疗后仅各观察一个FSH、E2水平。2组患者治疗前基础FSH、E2水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性；治疗后2组FSH、E2水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，说明清热凉血散瘀法不会冲减GnRh-α的降调节效果。见表3。

表3 2组患者血清FSH、E2水平比较 (例，

3 讨论

《素问·上古天真论》曰：“二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子；七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也。”此经典理论阐释了女性月经来潮及绝经的机理，女性除了会经历围绝经期这一自然变化过程外，因疾病的影响，或辅助生育技术的需要，特别是对于合并子宫内膜异位症、子宫腺肌症的不孕患者，或反复移植失败者，移植多采用降调节联合人工周期方案，以提高内膜容受性，降低移植周期取消率。而降调节过程中不可避免出现的低雌激素症状影响广大患者的生活工作。历代医家对围绝经期综合征的治疗，多围绕滋阴益阴、滋水涵木、平肝潜阳、疏肝理气等治疗大法，但滋补中药的使用，会对助孕过程中激素水平造成一定影响。本研究考虑到滋补或血肉有情之品可冲减辅助生育中降调节的临床作用，故而采用清热凉血散瘀方治疗降调节带来的卵巢功能抑制状态、低雌激素症状等不良反应，因莉芙敏是黑升麻根茎提取物，不影响血清性激素水平[8]，能有效缓解绝经症状，故作为本研究的对照。

本研究结果显示，清热凉血散瘀方在不影响GnRh-α降调节效果的基础上，能有效减轻患者类绝经症状，在本研究范围内，其作用较莉芙敏更为显著。多数采用降调节联合人工周期方案的患者，同时合并子宫内膜异位症或子宫腺肌症，本研究中应用的清热凉血散瘀方，对子宫内膜异位症、子宫腺肌症等疾病也有一定的治疗作用。子宫内膜异位症的病理实质为血瘀，清热凉血散瘀方中牡丹皮清热凉血、活血化瘀，地骨皮凉血除蒸、清肺降火，方中还有如地榆、丹参等活血之品，在改善类绝经期症状的同时，亦针对子宫内膜异位症这一血瘀证病理实质协同治疗。

清热凉血散瘀方中除了大量清热凉血、活血化瘀药物外，还重用甘麦大枣汤，甘麦大枣汤养心安神，和中缓急，主治脏躁。《金匮要略论注》中提到：“小麦能和肝阴之客热，而养心液，且有消烦利溲止汗之功，故以为君。甘草泻心火而和胃，故以为臣。大枣调胃，而利其上壅之燥，故以为佐。盖病本于血，心为血主，肝之子也，心火泻而土气和，则胃气下达。肺脏润，肝气调，躁止而病自除也。补脾气者，火土之母，心得所养，则火能生土也”[9]。浮小麦、大枣、炙甘草三药合用，能充益心气，补足阴液，调和肝气，具有治疗女性低雌激素症状的功效。

本研究表明清热凉血散瘀法既能够改善长效GnRh-α带来的低雌激素症状，又不会削弱GnRh-α的降调节效果，从而减少GnRh-α用量，降低移植费用，加速辅助生育技术的进程。在本研究范围内，清热凉血散瘀法对胚胎着床率、移植妊娠率是否具有影响，尚不能明确，后期可加大样本量进行观察。