剑突下入路与侧胸入路胸腔镜手术治疗纵隔肿瘤近期疗效和安全性Meta分析

梁宝磊 魏豪 石珂 邵长海 柯希贤 蔡庆勇

随着微创技术的不断进步，胸腔镜手术在普胸外科得到了快速开展，包括单操作孔胸腔镜、单孔胸腔镜、充气式纵隔镜以及剑突下入路电视胸腔镜手术(subxiphoid approach video-assisted thoracoscopic surgery,S-VATS)。与传统的侧胸入路电视胸腔镜手术(intercostal approach video-assisted thoracoscopic surgery，I-VATS)相比，S-VATS可以同期处理双侧胸腔的疾病；在纵隔肿瘤手术方面，与I-VATS比较，S-VATS因充分显露了双侧膈神经，因而清理范围较大。此外，S-VATS可以采取单腔气管插管或不插管手术，对肺功能的要求较低，手术适应证明显扩大。而且S-VATS由于不断肋间肌肉，减少了由于肋间神经的损伤而出现的疼痛，因而术后疼痛较I-VATS明显减轻[1]。由于剑突下入路无明显的体表解剖标识，对术者的要求较高，因此该术式在治疗纵隔肿瘤的可行性与安全性方面存在一定争论。近年来剑突下手术主要由两种方式进行操作：①剑突下单孔或多孔利用纵隔拉钩扩大术野进行手术操作。②剑突下单孔或三孔术中进行人工纵隔充气扩大术野进行手术操作。本研究以I-VATS作为对照，采用荟萃分析(Meta分析)评估S-VATS治疗纵隔肿瘤的疗效和安全性，以期为临床应用和推广提供参考依据。

资料与方法

一、 文献纳入和排除标准

1. 纳入标准：①随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)或病例对照研究；②语种不限；③以确诊为纵隔肿瘤并符合手术适应证需手术治疗者为研究对象；④研究对象中不包括二次手术、肿瘤巨大无法在单独胸腔镜手术下完成、侵袭无名静脉或上腔静脉需要行血管置换的、外伤或其他引起的纵膈炎性肿瘤患者；⑤干预措施：试验组予S-VATS；对照组予I-VATS。

2. 排除标准：①个案报道；②病例汇报；③重复发表的文献；④无数据可提取的文献；⑤S-VATS与传统开放手术对比的文献。

二、 文献检索和筛选

1. 数据库：Pubmed、Embase、ScienceDirect、Cochrane 图书馆、中国知网、中国生物医学文献数据库、中文科技期刊全文数据库、万方数字化期刊群，检索起止时间均从建库至2019年03月。

2. 文献检索策略。英文检索式：(mediastinal tumor OR mediastinal OR mediastinal cyst OR primary mediastinal tumor OR thymoma) AND (video-assisted thoracic surgery OR VATS OR subxiphoid OR subxiphoid uniportal video-assisted thoracoscopic surgery OR uniportal video-assisted thoracoscopic surgery OR routine OR tradition) AND (randomized controlled trial OR controlled clinical trial OR randomized OR controlled OR trial OR random )。中文检索式：(“纵隔肿瘤” 或“纵隔” 或“纵隔囊肿” 或“原发纵隔肿瘤” 或“胸腺瘤”) 和(“胸腔镜”或“电视胸腔镜”或“剑突下” 或“剑突下胸腔镜”或“单孔胸腔镜”)和(“随机对照试验”或“RCT”或“病例对照研究”或“ 随机”或“对照”或“试验”)。随机对照研究检索遵循Cochrane 5.1.0制定的检索策略，其他检索采用主题词与自由词相结合的方式，并根据具体数据库调整，所有检索策略均通过多次检索后确定。

3. 文献筛选：由梁宝磊和魏豪医师独立阅读文献题目和摘要，按照PICOS原则筛选文献。排除明显不符合纳入标准的文献后，阅读可能符合纳入标准的文献全文，根据纳入和排除标准进行文献筛选。交叉核对纳入文献的评价结果，如遇分歧与蔡庆勇教授协商确定。

三、 数据提取和质量评价

1. 数据提取：①一般资料：题目、作者、发表年代和文献来源；②研究特征：患者的基本资料、干预措施；③文献的方法学信息；④结局指标：手术时间、术中失血量、术后引流量、术后带管时间、止痛药物干预时间、住院时间、术后并发症[肺部并发症发生率(肺膨胀不全、肺部感染)、心脏并发症发生率(房颤、室颤等心律不齐；术后心衰、心梗)、膈神经损伤导致术后膈神经麻痹]、肌无力缓解情况。依照随机对照临床试验研究报告规范(CONSORT)设计数据摘录表[2]。

2. 质量评价： 对纳入的RCT研究采用Cochrane的偏倚评价工具进行评价[3]，并用Jadad评分评估：①随机分配方法；②分配方案隐藏；③对研究对象、治疗方案实施者和研究结果测量者采用盲法；④结果数据的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源，纳入评分≥3分的RCT研究。对病例对照研究采用NOS量表从病例的选择、可比性、结局暴露3个方面进行评价，纳入评分≥5分的病例对照研究[4-5]。

四、 统计学方法

采用RevMan5.3软件进行Meta分析。计数资料以比值比(odds ratio，OR)为效应量，计量资料采用加权均数差(weghted mean difference，WMD,MD)为效应量，各效应量均以95%CI表示。异质性用I2表示，若I2≤50%，采用固定效应模型；若I2> 50%，采用随机效应模型。P<0.05为差异有统计学意义。各研究通过漏斗图来判断可能的偏倚。

结 果

一、 检索结果及文献质量评价

根据制定的检索式初检到相关文献1 626篇，通过阅读文题和摘要，排除不符合纳入标准的文献1 571篇，初步纳入相关文献65篇；通过阅读全文，排除无对照研究53篇，最终纳入文献12篇[6-17]，其中RCT文献1篇，病例对照研究11篇；英文文献6篇，中文文献6篇。文献的筛选过程见图1。12篇文献共纳入患者889例，进入分析文献的两组基线资料均具有可比性，纳入文献基本特征及Jadad/NOS评分见表1。

二、 Meta分析结果

1. 手术时间：S-VATS与I-VATS手术时间对比森林图见图2。12篇文献中有11篇[6-9，11-17]报道了S-VATS和I-VATS的手术时间，Meta分析结果显示：S-VATS与I-VATS手术时间的差异无统计学意义[MD(95%CI)：-5.11(-23.37,13.15)，P= 0.58]。S-VATS非充气操作3篇，异质性检验I2=92%，研究间具有统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：S-VATS与I-VATS手术时间的差异无统计学意义[MD(95%CI)：9.09(-49.15,67.33)，P=0.76]；S-VATS充气操作8篇，异质性检验I2=99%，研究间具有统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：S-VATS与I-VATS手术时间的差异无统计学意义[MD(95%CI)：-8.57(-29.63,12.48)，P=0.42)。

2. 术中失血量：S-VATS与I-VATS术中失血量对比森林图见图3。12篇文献中有11篇[7-17]报道了S-VATS与I-VATS术中失血量，分析结果显示：与I-VATS比较，S-VATS术中失血量显著减少[MD(95%CI)：-24.54(-36.99,-12.09),P<0.001]。S-VATS非充气操作3篇，异质性检验I2=96%，研究间具统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：S-VATS与I-VATS术中失血量的差异无统计学意义[MD(95%CI)：-16.40(-52.98，20.18)，P=0.38]；S-VATS充气操作8篇，异质性检验I2=96%，研究间具统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：与I-VATS比较，S-VATS术中失血量显著减少[MD(95%CI)：-24.43(-37.02，-11.85)，P<0.001]。

图1 文献筛选流程图

图2 S-VATS与I-VATS手术时间对比森林图

图3 S-VATS与I-VATS术中失血量对比森林图

3. 术后引流量：S-VATS与I-VATS术后引流量对比森林图见图4。12篇文献中有4篇[12,14-16]报道了S-VATS与I-VATS术后引流量，分析结果显示：与I-VATS比较，S-VATS术后引流量显著减少[MD(95%CI):-209.33(-292.98,-125.68),P<0.001]。S-VATS非充气操作1篇，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：S-VATS术后引流量较I-VATS减少[MD(95%CI)：-164.90(-176.75，-153.05)，P<0.001 ]；S-VATS充气操作3篇，异质性检验I2=94%，研究间具统计学异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：S-VATS术后引流量较I-VATS减少[MD(95%CI)：-226.09(-323.54，-128.64)，P<0.001]。

4. 术后带管时间：S-VATS与I-VATS术后带管时间对比森林图见图5。12篇文献中有10篇[6-7,9-10,12-17]报道了S-VATS与I-VATS术后带管时间，分析结果显示：与I-VATS比较，S-VATS术后带管时间显著缩短[MD(95%CI)：-0.91(-1.24,-0.59),P<0.001]。S-VATS非充气操作4篇，异质性检验I2=95%，研究间具统计学异质，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：S-VATS术后带管时间较I-VATS缩短[MD(95%CI)：-1.28(-2.05，0.51)，P=0.001] ；S-VATS充气操作6篇，异质性检验I2=96%，研究间具统计学异质，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：S-VATS术后带管时间较I-VATS缩短[MD(95%CI)：-0.64(-0.92，-0.37)，P<0.001]。

5. 术后止痛药干预时间：S-VATS与I-VATS术后止痛药干预时间对比森林图见图6。12篇文献中有3篇[8,14,16]报道了剑突下胸腔镜手术组与常规胸腔镜术后止痛药干预时间，异质性检验I2=98%，研究间具统计学异质，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：S-VATS术后止痛药干预时间较I-VATS缩短[MD(95%CI)：-1.33(-1.92，-0.75)，P<0.001]。

6. 住院时间 ：S-VATS与I-VATS住院时间对比森林图见图7。12篇文献中有11篇[6,8-17]报道了剑突下胸腔镜手术组与常规胸腔镜住院时间，分析结果显示：与I-VATS比较，S-VATS住院时间明显缩短[MD(95%CI): -2.18(-3.34,-1.02),P<0.001 ]。S-VATS非充气操作3篇，异质性I2=97%，研究间具统计学异质，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：S-VATS住院时间较I-VATS缩短[MD(95%CI): -3.02(-5.72，-0.31)，P=0.03]；S-VATS充气操作8篇，异质性检验I2=99%，研究间具统计学异质，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：S-VATS住院时间较I-VATS缩短[MD(95%CI): -1.87(-3.36，-0.38)，P=0.01]。

7. 术后并发症 ：S-VATS与I-VATS术后并发症对比森林图见图8。12篇文献中有6篇[8-12,17]报道了S-VATS与I-VATS术后并发症，分析结果显示：S-VATS术后并发症发生率低于I-VATS[OR(95%CI):0.36(0.17,0.74)，P=0.006]。其中肺部并发症2篇，异质性检验I2=0，研究间具同质性，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：S-VATS术后肺部并发症发生率低于I-VATS[OR(95%CI)：0.16(0.04，0.67)，P=0.01 ]；心脏并发症4篇，异质性检验I2=0，研究间具同质性，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：S-VATS与I-VATS术后心脏并发症发生率的差异无统计学意义[OR(95%CI)：0.87(0.27，2.88)，P=0.82 ]；术后统计膈神经麻痹文献5篇，异质性检验I2=0，研究间具同质性，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：S-VATS与I-VATS术后膈神经麻痹发生率的差异无统计学意义[OR(95%CI)：0.27(0.07，1.10)，P=0.07 ]。

8. 术后重症肌无力缓解情况: S-VATS与I-VATS术后重症肌无力缓解情况对比森林图见图9。12篇文献中有2篇[6,15]报道了S-VATS与I-VATS术后重症肌无力缓解情况。异质性检验I2=8%，研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：S-VATS与I-VATS术后重症肌无力缓解情况的差异无统计学意义[OR(95%CI):0.48(0.21,1.06),P= 0.07]。

图4 S-VATS与I-VATS术后引流量对比森林图

图5 S-VATS与I-VATS术后带管时间对比森林图

图6 S-VATS与I-VATS术后止痛药干预时间对比森林图

图7 S-VATS与I-VATS住院时间对比森林图

图8 S-VATS与I-VATS术后并发症对比森林图

图9 S-VATS与I-VATS术后重症肌无力缓解情况对比森林图

三、 偏移分析

根据漏斗图对本研究4个结局指标进行了发表偏移的分析。结果提示：对纳入研究中术后肺部、心脏并发症，术后膈肌麻痹，术后重症肌无力缓解情况的漏斗图两侧对称，无发表偏移(图10、11)。

图10 S-VATS与I-VATS对比漏斗图：术后并发症 图11 S-VATS与I-VATS对比漏斗图：术后重症肌无力缓解情况

讨 论

本Meta分析共纳入12篇文献，研究样本量相对较少。仅1篇文献[6]为RCT研究，未提及随机方法，其余11篇文献[7-17]为回顾性病例对照研究。目前关于S-VATS治疗纵隔疾病属于初期探索式术式，不同术者采取了不同的手术方式：①非充气式操作，与常规胸腔镜方式类似，需要利用切口撑开器进行切口扩大，利用纵隔拉钩扩大纵隔腔内操作范围，此种术式在剑突下手术最初较为广泛采用；②充气式操作，也分为三孔及单孔操作，由于三孔操作，两个侧孔进入操作器械，操作角度优于单孔操作，故越来越多的中心采用此方式手术。由于剑突下各种操作术式不同，尤其是单孔及多孔操作在手术熟练程度方面存在较大的差异，因此对手术时间、术中出血量等分析结果偏移较大，因此进行了亚组分析将充气与非充气操作单独分析。

由于本研究检索文献时虽未对语种加以限制，但经检索纳入的研究均为中日两国学者实施，未检索到更多国家医疗中心的结果，可能对结果产生一定影响。由于该手术方法相对较为复杂，手术技巧和纳入疾病种类方面偏移较大。同时结局指标可能会受到疾病种类、不同医师的手术技巧、病灶位置而产生的手术难易程度、手术操作过程意外情况、常规胸腔镜同期行双侧手术、并发症的评定方法等具体类型的影响，且纳入时间跨度较大(其中有部分文献距今时间较长，为前期探索性手术)，因此纳入研究间的临床异质性较大。

本Meta分析结果提示：①无论非充气操作还是充气操作，S-VATS与I-VATS手术时间差异无统计学意义。可能手术时间受到了术者操作水平因素的影响及患者个体差异，出现较大偏移而出现差异无统计学意义。②S-VATS非充气操作与I-VATS术中出血量的差异无统计学意义，而S-VATS充气操作术中失血量少于I-VATS。可能由于充气操作人工制造纵隔气肿，组织间隙增大，血管暴露良好，因而充气操作术中失血量减少；而且充气操作多为近几年手术，术者腔镜技术优于早年医师，且能量平台技术优于过去，因而出现术中失血量减少的情况。非充气操作术中纵隔内间隙暴露相对较差，且需要纵隔拉钩扩大，钝性损伤过多，术中失血量与I-VATS相差不大。③S-VATS非充气操作及充气操作术后引流量较I-VATS明显减少。I-VATS处理纵隔时由于病灶包绕在纵隔脂肪内，病灶显示不佳，增加了不少钝性分离，尤其是处理无名静脉时不能冒险行超声刀切割，需用钝性分离显露出无名静脉后在处理无名静脉分支[18]。而S-VATS术野显示较好，钝性分离减少，因而术后引流明显减少。术后引流管留置时间缩短、住院时间缩短也有这方面原因。④S-VATS需要止痛药物干预时间明显少于I-VATS。原因可能为，S-VATS不经肋间，不会造成肋间神经损伤及术后引流管压迫肋间神经引起疼痛，切口疼痛明显减轻[19]。⑤S-VATS术后肺部并发症明显减少，可能原因I-VATS需要单肺通气，单肺通气时一侧肺被迫萎陷，术后被迫扩张；另一侧肺强制高浓度氧气通气，肺部损伤较多、术后肺部感染、肺不张等并发症明显增多[20]。而S-VATS不需要单肺通气，术中不需要肺强制萎陷及扩张，仅需单腔气管插管较低的潮气量即可完成手术，因而肺部并发症明显减少。⑥S-VATS与I-VATS术后心脏并发症发生率的差异无统计学意义。S-VATS需在心包表面操作，电刀、超声刀的应用可能存在电及热的传导刺激心脏迷走神经引起心律失常、严重可能出现心脏骤停的可能，且操作不当可能对心脏有一定压迫可能，对心脏功能有一定的影响。但一般均为偶发的心律失常，在停止操作或操作结束后一般减弱或消失，与I-VATS比较差异无统计学意义考虑为此原因。⑦术中膈神经损伤引起术后膈神经麻痹的差异无统计学意义，一般报道S-VATS暴露双侧膈神经优于I-VATS，因而出现术后膈神经麻痹的患者例数相对较少，本研究纳入的术后并发症的文献中仅在S-VATS有1例患者出现，但由于I-VATS出现膈神经麻痹患者例数也不多，统计结果P=0.07，如今后有更多的数据资料，则结果可能出现差异。⑧术后重症肌无力缓解情况的文献仅有2篇，统计结果差异无统计学意义，结果可能为重症肌无力患者术中需彻底清除纵隔内的脂肪组织，两种手术方式均对纵隔进行了彻底清扫，故术后重症肌无力缓解情况类似。⑨S-VATS非充气操作及充气操作术后住院时间均少于I-VATS，可能由于S-VATS术后引流量减少、术后疼痛减轻、并发症相对较少，故术后住院时间少于I-VATS。

本Meta分析的局限性：①纳入文献数量相对较少，此术式实施中心相比常规手术也较少目前检索仅中日两国，且多为回顾性研究，故文献质量总体偏低，影响了本Meta分析的证据强度；②评价指标相对偏差，因为回顾性研究纳入文献报道的结局指标数据不完整且不统一，未对疾病尤其是对胸腺瘤的全纵隔脂肪清扫和良性肿瘤的单独肿瘤切除术进行亚组分析；针对重症肌无力患者疗效仅有2篇记录；对术后C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白细胞计数仅有一篇文献记录S-VATS优于I-VATS，故无法进行分析；多篇文献对术后并发症的描述过于简单；回顾性分析对术后疼痛、干预措施无法做到完全准确等。③因各观察指标结果不统一，对个别研究的指标进行了转化，在一定程度上影响结果的稳定性。现有临床证据显示：与I-VATS比较，S-VATS术中失血量减少、术后引流量减少、术后带管时间缩短、术后疼痛减轻、住院时间缩短、术后并发症减少，S-VATS与I-VATS手术时间及重症肌无力缓解情况等无明显差异。因此，手术常规指标的比较提示在治疗纵隔肿瘤中S-VATS优于I-VATS。期待更多中心将S-VATS的经验进行分享，有更高质量的RCT研究对结果加以证实。