2.5野淋巴结清扫在高龄与非高龄食管癌患者手术治疗中的对比研究

洪若鹏 郑斌 郑炜 陈椿

目前食管癌是我国60岁以上老年人群中的第四大恶性肿瘤。据2013年统计结果，食管癌在中国老年人群中年发病率可达109.11/100 000，而食管癌的病死率达79.83/100 000[1]。中国正逐步进入老龄化社会，未来将会有越来越多的高龄食管癌患者需要治疗。然而，目前在食管癌手术径路选择及淋巴结清扫方式虽有着诸多共识，但也存在许多争议[2-3]。在腔镜技术未出现之前，传统食管癌切除创伤大、术后疼痛明显、术后并发症多、预后差、生活质量不高。近年来，随着腔镜技术的提高及腔镜器械的改进，微创食管癌根治术因其创伤、并发症相对较小而受到广泛关注。随着人民生活水平的提高，人们对疾病越发重视，如何改善食管癌患者的预后以及如何提高高龄食管癌患者的生存质量、减少术后并发症、提高总生存率，对胸外科医师提出了新的挑战。为探讨左侧俯卧位下食管悬吊法行食管癌根治术及2.5野淋巴结清扫在高龄食管癌中的应用效果，本研究回顾性分析了52例在福建医科大学附属协和医院胸外科行2.5野淋巴结清扫的高龄食管癌患者，并与127例非高龄食管癌患者的围手术期结果进行比较，现报道如下。

资料与方法

一、 临床资料

1. 病例来源：收集2014年12月—2016年12月在福建医科大学附属协和医院胸外科行手术治疗的360例胸段食管鳞癌患者的临床资料。

2. 病例纳入标准：①术前均由胃镜确定肿瘤上缘距门齿距离，胃镜病理确诊为食管鳞癌；②CT、彩超和(或)正电子发射计算机断层成像(positron emission computerized tomography，PET-CT)等均排除可疑的邻近重要器官的侵犯以及锁骨上、腹腔干淋巴结和其他器官等远处转移灶；③经多学科讨论后确定为可手术切除的患者。

3. 病例排除标准：①心、肺功能无法耐受手术者；②术前5年内合并有其他恶性肿瘤病史；③术前合并其他重大疾病无法手术者；④根据术前评估及术中病理结果改行三野淋巴结清扫术者；④食管替代器官为空肠或结肠；⑤颈段食管癌；⑥胸上段食管癌，B超考虑颈部和(或)锁骨上淋巴结转移。

根据病例纳入和排除标准，筛选出179例符合要求的病例进行分析，以65岁为年龄分界，年龄≥65岁分为高龄组(n=52)，<65岁归为非高龄组(n=127)。高龄组中位年龄70岁(65～82岁)，非高龄组中位年龄59岁(39～64岁)。

二、 手术方法

1. 术前准备：患者术前均戒烟2周以上，锻炼咳嗽、排痰，予西吡氯铵含漱液10 ml漱口(3次/d)；存在合并症的患者进行相关科室会诊，并治疗至符合手术标准；改善患者的营养状况，维持电解质平衡；术前1 d流质饮食，术前8 h禁食、术前4 h禁饮，术晨留置胃管。

2. 手术步骤：静脉-吸入复合麻醉下，行单腔气管插管，手术体位取左侧135°角侧俯卧位。取右腋后线第7肋间做一个1 cm观察孔，建立人工气胸，压力6～8 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)。胸腔镜下探查后进一步取右肩胛下角线第7肋间做2.0 cm、第9肋间做2.0 cm、右腋中线第4肋间做2.0 cm切口为操作孔。以单极电钩打开纵隔胸膜，暴露食管床，以超声刀或电钩游离中段及下段食管，较粗的固有动脉用超声刀处理。充分游离中下段食管后，以3个Hemolok夹闭奇静脉弓后用超声刀离断。在右迷走神经与右锁骨下动脉交界处找到右喉返神经，沿右侧喉返神经向上进行精细解剖至右侧甲状腺下动脉水平以上约1 cm，裸化神经后块状切除淋巴结(图1)。接着，使用防损伤倒钩针经肩胛骨内侧缘第5肋间下缘穿入，用7号丝线对食管进行悬吊(图2)。悬吊食管后逐步游离上段食管，分别向前后游离至气管食管旁沟及胸导管层面，深部充分显露气管左侧壁，仔细辨别左喉返神经，沿神经两侧清扫淋巴结(图3)，清扫高度至左侧甲状腺下动脉水平。取胸内段喉返神经旁淋巴结送术中冰冻，根据冰冻结果决定是否行三野淋巴结清扫。上端继续游离至颈根部，并完整游离食管，最后清扫隆突下、肺门等其他胸部淋巴结。彻底止血，于观察孔放置28号胸腔引流管一根，肩胛下角线第7肋间放置1根艾贝尔引流管(广东百合医疗科技股份有限公司生产，导管8F-20 cm，导引芯0.035 inch)。

图1 经胸腔镜下清扫右侧颈、胸喉返神经旁淋巴结

图2 2.5野淋巴结清扫采用的食管悬吊法

图3 经胸腔镜下清扫左侧颈、胸喉返神经旁淋巴结

患者改平卧位，取脐下1 cm处做1 cm观察孔并建立气腹，压力13～15 cm H2O，取双侧锁骨中线脐旁、腹正中剑突下方3 cm处各做一个5 mm操作孔，右锁骨中线肋弓下做一个10 mm操作孔并进行腹腔探查；解剖游离胃左动脉，以血管夹双重闭合并离断，离断胃大网膜，保留网膜右动脉弓，离断胃短、胃后血管，充分游离胃。打开膈肌，充分离断膈肌脚，取上腹正中剑突下6 cm切口，提拉胸段食管及胃体，以直线切割缝合器成形管状胃。取近端空肠行空肠造瘘并将造瘘管固定于右左下腹。

取左颈部胸锁乳突肌内侧缘切口长度约5 cm，分离皮下胸锁乳突肌暴露颈段食管，仔细保护喉返神经(图4、5)；夹闭食管并离断；提拉管状胃沿食管床或胸骨后至颈部，以吻合器于左颈部行食管胃端侧吻合，吻合钉闭合端侧吻合口；稀碘伏清水反复冲洗，留置引流管。

图4 经胸腔镜下左侧101组清扫最高位点在颈部的解剖关系

图5 经胸腔镜下右侧101组清扫最高位点在颈部的解剖关系

三、 相关定义

2.5野淋巴结清扫范围即胸、腹二野及双侧下颈部颈段食管旁淋巴结(甲状腺下动脉以下101组区域的淋巴结)。

术前合并症分为心血管系统疾病(高血压和心功能不全)、呼吸功能不全、脑血管病以及糖尿病。高血压定义为既往或者术前收缩压>140 mmHg和(或)舒张压>90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，并需要药物进行干预。心功能不全定义为既往存在心绞痛、心肌梗死、心力衰竭及需要药物等干预的心律失常病史或合并冠状动脉粥样硬化性心脏病。呼吸功能不全定义为第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)<预计值80%，或每分钟最大通气量(maximal voluntary ventilation，MVV)<预计值60%，或潮气量(tidal volume，VT)<预计值80%，或低氧血症(PaO2<80 mmHg)。脑血管病定义为既往存在脑梗死病史，并需要神经内科或神经外科进行治疗。糖尿病定义为经内分泌科专科医师确诊，且需要进行饮食控制及药物治疗控制血糖。

围手术期时间定义为术后1个月内。重新入院定义为出院后1周内因各种原因再次入院治疗。并发症分为外科并发症、呼吸系统并发症、心血管系统并发症及其他并发症。外科并发症包括颈部吻合口瘘、声音嘶哑、乳糜胸、脓胸、二次手术、切口感染等；呼吸系统并发症包括肺部感染、肺不张、需要处理的胸腔积液、急性呼吸窘迫等；心血管并发症包括需要干预的心律失常、心力衰竭、动静脉栓塞。声音嘶哑定义为术后24 h内出现发音异常，较术前明显改变或出现喉鸣。乳糜胸定义为胸腔积液乳糜试验反复阳性，胸腔积液呈浓稠乳白色或黄色，停止肠内营养后胸水颜色变浅，胸腔积液引流量较前减少。二次手术定义为因持续出血、乳糜胸等需要再次手术治疗。

四、 观察指标

记录2.5野淋巴结清扫的食管癌患者的手术相关指标、结果及围手术期并发症数据。

五、 统计学方法

结 果

一、 高龄组和非高龄组患者一般资料比较

两组患者的性别构成、肿瘤位置以及术后TNM分期(第7版 AJCC)、合并症发病情况比较差异均无统计学意义(P>0.05)；但高龄组术前心血管系统合并症的发病率高于非高龄组，差异有统计学意义(P=0.023)(表1)。

二、 高龄组和非高龄组患者手术相关指标比较

两组患者均顺利完成手术，均无中转开胸或开腹病例。高龄组的总并发症发生率、术后住院天数及住院费用均显著高于非高龄组，差异有统计学意义(P<0.05)；但两组间的手术出血量、胸腔引流量、清扫淋巴结总数、阳性淋巴结数、淋巴结转移率、围手术期病死率及重新入院率等指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)(表2)。

表1 2.5野淋巴结清扫高龄组与非高龄组一般资料比较

续表

表2 2.5野淋巴结清扫高龄组与非高龄组结果比较或M(P25～P75)

讨 论

食管癌淋巴结清扫目前仍存在诸多争议[2-3]，其中淋巴结清扫范围是争议最大的部分。如何根据肿瘤的位置、浸润深度、侵犯范围等因素来决定食管癌淋巴结清扫的范围、个数及站数，虽然目前有许多淋巴结清扫的共识，但是仍然需要更多的多中心随机对照研究来增加证据的可信度。纵观食管癌淋巴结清扫的历程与发展，从最初的传统二野淋巴结清扫(中、下纵隔淋巴结清扫及上腹部淋巴结清扫)，到扩大二野淋巴结清扫(传统二野基础上加上纵隔淋巴结清扫)，再到全纵隔淋巴结清扫(扩大二野基础上加左上纵隔)，以及三野淋巴结清扫、选择性三野淋巴结清扫，淋巴结清扫的发展历程伴随着许多争议。淋巴结转移是食管鳞癌的主要转移方式，且淋巴结有无转移及转移个数与食管癌预后关系密切。食管黏膜下层具有丰富的纵行淋巴结网，食管癌一旦突破黏膜下层后易出现跳跃性转移，故早期食管癌即可发生纵向淋巴结转移[4-6]。对于转移率较高的颈胸交界部以及胸腹交界处的淋巴结，合理、彻底的清扫尤为重要。二野淋巴结清扫缺少对颈部淋巴结的清扫，对可疑有颈部淋巴结转移的患者，无疑增加了术后转移复发的概率。但三野的术后吻合口瘘、肺部感染、喉返神经损伤等并发症发生率较二野高[7-8]，影响术后患者的恢复及生活质量。柳硕岩等[9]提出，胸上段食管癌三野淋巴结清扫在生存率上比二野淋巴结清扫显示出更多的优势(5年生存率：53.2%vs34.1%，P=0.002)；而对于全部的中下段食管癌，三野与二野淋巴结清扫在生存率上无明显差别(5年生存率：53.5%vs52.8%，P>0.05)。多数关于三野淋巴结清扫的研究为回顾性，缺少前瞻性研究。傅剑华等[11]认为，理想的清扫范围应具有以下特点：合理的淋巴结清扫后方可获得最好的生存获益，同时又可把并发症降到最低限度。马明全等[12]认为，胸腔镜微创食管癌手术能够降低严重的肺部感染并发症，减少喉返神经及胸导管损伤对右侧喉返神经旁淋巴结清扫优势较为明显，但左侧喉返神经旁淋巴结链清扫较为困难。胸腔镜下可清扫双侧106rec组淋巴结(thoracic recurrent nerve lymph nodes)及其余106组淋巴结，但沿双侧喉返神经继续向上清扫至颈根部，特别是左侧101组淋巴结(颈段食管旁淋巴结，cervical paraesophageal lymph nodes)，目前国内外鲜有人报道，仅李志刚[13]报道1例经胸腔镜下双侧101组的清扫。柳硕岩等[13]认为，胸腔镜下右侧喉返神经旁淋巴结可清扫至甲状腺下极水平，实际在胸腔内完成右颈内侧淋巴结清扫，但左侧仅能完成胸内段清扫，左侧颈内段需在左颈吻合时完成。101组即颈段食管旁淋巴结，包括喉返神经旁及气管旁淋巴结，上界为食管入口，外侧边界为颈动脉鞘内侧界，下界为胸骨上切迹，106rec组即纵隔内喉返神经旁淋巴结，其上界即锁骨下动脉起始端与胸骨上切迹的连线，下界即两侧神经分别绕主动脉弓及右侧锁骨下动脉的尾部边界[15-16]。

对于胸段食管癌患者，在控制术后并发症及全纵隔淋巴结清扫的基础上，是否可在胸腔镜下再进一步扩大清扫范围，即经胸腔镜下清扫下颈部的喉返神经旁及食管旁淋巴结，其清扫范围介于三野与二野之间，柳硕岩等[13]将其定义为“二野加的淋巴结清扫”，即“2+”，但其左侧喉返神经旁淋巴结仅在胸腔镜下清扫胸内段。临床工作中发现，在胸腔镜下沿喉返神经进行精细解剖，往往清扫高度均高于胸廓入口，经胸腔镜下行颈内侧淋巴结清扫最高位点以钛夹进行标记，取颈部切口，可见钛夹位于颈部。结合术中所见及术后复查CT所见，双侧101组清扫至少可达到双侧甲状腺下动脉水平。对于胸段食管癌患者，102组淋巴结(颈深淋巴结，deep cervical lymph nodes)和103组淋巴结(咽后淋巴结，peripharyngeal lymph nodes)的转移率不高，Chen等[17]报道仅有1.2%和0.2%，而101组转移率为28.4%，104组转移率为8.2%。食管癌患者喉返神经周围淋巴结转移率较高，相关报道转移率为18.0～43.4%[18-19]。故对于术前彩超、PET-CT等影像学检查未提示锁骨上淋巴结肿大或转移的患者，结合清扫范围及101～104组的转移率，将本中心的淋巴结清扫范围定义为2.5野，清扫范围即腹野、胸野及下颈部颈段食管旁淋巴结(甲状腺下动脉以下101组区域的淋巴结)。

对于食管癌患者，尤其是高龄食管癌患者，常合并基础疾病，心肺功能差，三野淋巴结清扫虽然能够使淋巴结分期更加精确，改善预后，但术后并发症往往增加了高龄患者围手术期死亡的风险；而2.5野仅在完全二野的基础上额外加上三野的一部分，在三野及二野之间探索一个有利于高龄患者预后的手术方式。而目前2.5野开展时间尚短，尚无远期生存的随访，仅可在手术安全性及近期效果中进行评价。

肺部感染是高龄食管癌围手术期常见的并发症，郭朝晖等[20]报道高龄食管癌患者的肺部感染率为31.06%。本研究高龄组肺部感染率为28.8%，非高龄组肺部感染率为24.4%，统计学分析显示两者无明显差异，但前者较后者肺部感染率高，这可能与高龄患者免疫力低、术后咳嗽咳痰无力有关。周小伟等[21]认为高龄(≥65岁)、肺功能中重度障碍、吸烟(≥400支/年)、喉返神经损伤及围手术期失血量(≥1 000 ml)是肺部感染的高危因素。田学涛等[22]认为，单因素分析显示年龄、吸烟、体重指数、肺通气方式、手术方式为肺部感染的危险因素，而多因素分析显示仅年龄、吸烟、糖尿病、通气方式为独立危险因素。虽然大部分食管癌患者术后肺部感染可以抗生素、纤维支气管镜吸痰等方式来控制，但Ichikawa等[23]分析显示，术后肺部感染是远期患者非肿瘤因素死亡的最主要原因；术后出现并发症与未出现并发症的患者，其5年生存率存在明显差别(39.3%vs45.2%)，而肿瘤特异性生存率无明显差别(53.9%vs53.1%)。Ichikawa等[23]的研究也间接提示，食管癌术后易患并发症的患者，远期死于其他非肿瘤性疾病的概率更高。年龄虽然是肺部感染的高危因素，高龄组的肺部感染发生率也较高，但病死率并没有明显增加，本研究中两组患者的病死率无明显差别。

食管癌手术中在游离食管系膜，接近左侧纵隔胸膜时，常常易损伤胸导管，导致术后乳糜胸。非高龄组中出现的4例乳糜胸，术后均以禁食、完全肠外营养和(或)胸腔内注射红霉素等处理后好转，但高龄组中3例乳糜胸中有2例需要二次手术进行胸导管结扎，故在该术式开展的后期，对可疑胸导管的损伤，术中采取预防性胸导管结扎，降低了术后出现乳糜胸的概率。在术后第4～5天，采用床边B超检查两侧胸腔积液情况，常发现左侧胸腔积液量多，往往需要进行穿刺引流，这可能与术后肺部感染、低蛋白血症有关。及时进行胸腔穿刺引流术，能够改善高龄患者的心肺功能，降低胸腔感染的概率。在本研究中，高龄组与非高龄组在需要处理的胸腔积液的发生率上无明显差别。

食管癌术后出现并发症常延长住院时间、增加患者住院费用，两组在术后住院天数及住院费用上高龄组高于非高龄组，具有统计学差异(P<0.05)。这可能与高龄组在肺部感染、吻合口瘘、声音嘶哑、乳糜胸及心律失常的发生率较高有关。本组采用管状胃作为替代器官，经胸骨后或食管床拉至左颈部进行吻合，即使出现术后吻合口瘘，行左颈部切口敞开引流，定期换药即可，较胸内吻合安全。有研究[24]显示，吻合口瘘发生率为17.2%，供应胃管的动脉发生动脉硬化是吻合口瘘的独立危险因素，且发生吻合口瘘的患者相比未发生的患者，其围手术期病死率更高(4.92%vs0.34%，P=0.001)，住院天数更久(34.85 dvs13.05 d，P<0.0001)。本研究中高龄组吻合口瘘与无吻合口瘘的亚组分析显示，住院时间及住院费用中前者明显高于后者，而围手术期病死率无明显差异，但样本量少，尚无法得出吻合口瘘增加病死率的结论。对于各种类型的并发症，高龄组与非高龄组无明显差别；但在总并发症方面，高龄组与非高龄组具有明显差异，这可能与高龄组单项并发症均高于非高龄组，以及非高龄组常合并多种并发症有关。虽然高龄组的并发症发生率较非高龄组高，但两者病死率无明显差别，高龄组除1例患者死亡外，其余患者均顺利出院，并发症在可控范围内。

上纵隔淋巴结的转移常提示预后不良[25]。对于病例数较多的胸中段食管癌，颈胸交界部淋巴结相比于上腹部有更高的转移率和转移强度[26]。而上纵隔淋巴结的清扫，喉返神经旁淋巴结因其转移率高，清扫时易损伤而成为食管癌手术的难点与重点之一。Shiozaki等[27]研究认为喉返神经旁淋巴结转移可作为三野淋巴结清扫的参考标准。Tabira等[28]报道，喉返神经旁淋巴结转移的患者术后5年生存率为21%，阴性则为47%，与预后密切相关，且喉返神经旁淋巴结转移与颈部淋巴结转移呈明显相关性。喉返神经食管气管沟间走行，毗邻结构复杂，变异性较大，损伤后常引起严重并发症，在进行喉返神经旁淋巴结清扫时，外科医师均较为细致及谨慎。

由于颈部狭小的操作空间及相对复杂的解剖结构，腔镜下清扫101组较为困难，特别是左侧101组，若没有良好的空间暴露及娴熟的能量器械使用，很容易损伤喉返神经。早期采用该术式时，高龄组中2例出现术后喉鸣，考虑双侧喉返神经损伤，但经过气管插管及应用营养神经药物后尚可顺利拔管，说明神经连续性没有中断。虽然沿着双侧喉返神经进行精细解剖，但早期行该术式的患者常出现声音嘶哑，除了肿瘤局部晚期、淋巴结转移等因素外，能量器械的使用也是损伤的一部分原因，部分病例喉返神经主干保护良好，仍然出现声音嘶哑。该术式应用初期主要以电钩为主进行喉返神经的裸化，特别在对于神经分支的离断时，其额外电流常灼伤喉返主干，之后处理神经分支的方式由单极电钩、剪刀逐渐向超声刀进行演变，声音嘶哑的发生率也逐渐下降。本研究中高龄组声音嘶哑率为17.3%，与非高龄组13.4%相比，无明显差异(P>0.05)。虽然有2例患者术后出现喉鸣，但总体来说，该术式的声音嘶哑率在可控范围内，并没有出现病死率明显增加的情况，也没有因双侧喉返神经的离断而需要进行永久性气管切开，对于高龄食管癌患者来说也是较为安全的。

该手术方式经右胸入路，这也是目前毛友生等[2]专家共识所建议的手术径路。陈遂等[29]研究显示，体位采用左侧俯卧位，通过重力作用，右肺前倾，结合人工气胸的压力，更容易显露后纵隔。通过对食管进行悬吊，左上纵隔的暴露更加方便，解剖关系清晰，左喉返神经随食管悬吊提起，再松解神经与食管间结缔组织，沿神经主干进行神经的裸化，降低了损伤神经的机会，精细地块状切除淋巴结，其清扫程度高，颈胸交界部及下颈区清扫难度也较为降低。

术前麻醉采用单腔气管插管，由于气管柔软，术中用折叠起的小纱布辅助暴露，有利于气管左侧壁及弓下的组织结构的显露。Cai等[30]研究显示，双肺通气较单肺通气有更好的术中呼吸功能(PaCO2、PaO2、SaO2)，麻醉诱导时间更短，失血量更少，胸腔镜手术时间更短和术后住院时间更少(P<0.05)；但是其术后呼吸道并发症的发生率和切除胸腔淋巴结的数量在两种通气方法之间无统计学差异(P> 0.05)。Saikawa等[31]也证实了在俯卧位下行双肺通气+人工气胸进行食管癌手术是安全的，其血流动力学及氧合程度术中是稳定的。因此，单腔气管插管对高龄食管癌患者减少术后并发症也是极为有利。

综上所述，胸腔镜联合腹腔镜下食管癌根治术，在左侧俯卧位、单腔气管插管、人工气胸及食管悬吊的辅助下，经胸腔镜下可完成对下颈部101组淋巴结的清扫，即双侧甲状腺下动脉以下101组区域。对高龄食管癌患者采用2.5野淋巴结清扫，其并发症在可控范围内，该术式是安全可行的，但目前开展该术式时间尚短，长期生存仍需进一步的随访。