育龄人群ABO血型与G6PD酶活性低下的相关性研究

张月，关婷，杨雪莹，张宏光，胡序怀，代巧云，葛珊杉，高华方，马旭，赵君*

(1.国家卫生健康委科学技术研究所，北京 100081；2. 北京协和医学院研究生院，北京 100730；3.深圳市卫生健康发展研究中心，深圳 518028)

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)是催化磷酸戊糖途径的关键酶，该酶活性低下与肺动脉高压、糖尿病、不孕不育、自然流产等疾病的发生有关[1-4]。ABO血型是临床最常见的红细胞血型系统，某些特定的血型与卵巢储备功能下降、妊娠期糖尿病等疾病的发生有关[5-6]，而新生儿G6PD酶活性低下，母婴ABO血型不合都易诱发新生儿高胆红素血症[7]。近30年来，关于ABO血型和G6PD酶活性低下的相关性研究少有报道且研究结论不一。本研究以深圳市计划怀孕的育龄人群为研究对象，分析ABO血型与G6PD酶活性低下的相关性，以提供二者关系的流行病学研究线索，为提高育龄人群生殖健康水平，降低不良妊娠结局发生率提供一定科学依据。

资料与方法

一、研究对象

本研究采用病例对照研究的方法，收集2013年1月1日至2016年12月31日在深圳市10个区县22家妇幼保健或计划生育服务机构参加免费孕前优生健康检查项目，且在6个月内有妊娠计划的育龄人群为研究对象。纳入标准：参检年龄为20～49岁的女性及22～49岁的男性。排除标准：(1)研究对象孕前检查结果ABO血型数据缺失者；(2)研究对象孕前检查结果G6PD酶活性数据缺失者；(3)目前有任何药物服用者。

二、研究方法

1. 问卷调查：在签订知情同意书后，由经过统一培训的医务工作人员在定点的妇幼保健或计划生育服务机构对参加孕前优生健康检查项目的研究对象进行面对面的问卷调查。调查内容包括：研究对象的年龄、民族、文化程度、职业、户口所在地等基础信息，以及疾病史、用药史等信息。

2. 体格检查及实验室检查：完成问卷调查后，由经过统一培训的医务工作人员按照国家免费孕前优生健康检查项目标准化的操作规范对研究对象进行体格检查，包括：研究对象的身高、体重、静息状态下血压等。实验室检查包括乙肝病毒血清学检查、血型检查、G6PD酶活性筛查，以及女性研究对象的血红蛋白(Hb)、空腹血糖等指标。前期通过补充调查，课题组收集了深圳市10个区县22家机构2013～2016年的G6PD酶活性筛查方法(比值法和酶法两种)、参考值范围及实验方法变更记录，为使各机构G6PD酶活性筛查结果具有可比性，课题组参考各机构对应时间段内的G6PD酶活性检测试剂盒参考值范围，对G6PD酶活性数据进行了定性处理。

3.变量定义：本研究将G6PD酶活性低于相应的医学参考值范围下限定义为G6PD酶活性低下，并根据G6PD酶活性检测结果，将研究对象分为非G6PD酶活性低下组与G6PD酶活性低下组；根据不同血型将研究对象分为AB型组、A型组、B型组和O型组。以长江为分界线将研究对象户口所在地分为南方和北方。按照《中国成人超重和肥胖症预防与控制指南》将不同体重指数(BMI)分为体重过低(<18.5 kg/m2)、正常(18.5～23.9 kg/m2)、超重或肥胖(≥24 kg/m2)。根据《孕前优生健康检查风险评估指导手册(2014版)》[8]将不同Hb浓度分为中重度贫血(≤89 g/L)、轻度贫血(90～114 g/L)、正常及升高(≥115 g/L)；将不同空腹血糖水平分为低血糖(<3.9 mmol/L)、正常(3.9～6.1 mmol/L)、糖耐量受损(6.1～7.0 mmol/L)和糖尿病(≥7.0 mmol/L)。

4. 质量控制：深圳市承担孕前优生健康检查项目的医疗机构均常规开展实验室室内质量控制，且每年在国家、省、市组织的实验室室间质量评价中均为优秀水平，在一定程度上保证了检验数据的准确性和可靠性。本项目基于标准化的信息系统进行数据收集，录入系统的调查数据由专人核查避免录入错误，实验室检查数据通过标准的仪器接口传输至信息系统，避免了人为手工录入的错误。

三、统计学方法

结 果

一、基本情况

本研究共纳入2013年1月至2016年12月参加深圳市孕前优生健康检查项目的152 363例育龄女性和136 086例育龄男性为研究对象(共288 449例)。女性平均年龄28.76岁，G6PD酶活性低下检出率2.15%，A、B、AB和O血型分别占29.12%、25.69%、7.59%和37.60%；男性平均年龄30.45岁，G6PD酶活性低下检出率3.83%，A、B、AB和O血型分别占28.91%、25.80%、7.64%和37.65%。

二、研究人群基线特征

比较非G6PD酶活性低下组与G6PD酶活性低下组的基本人口学特征、BMI、Hb、乙肝病毒感染、空腹血糖等差异，结果详见表1。与非G6PD酶活性低下组比较，G6PD酶活性低下组女性和男性均表现为年龄较大、少数民族占比大、南方人占比大、乙肝病毒感染占比高等特征(P均<0.05)。此外，G6PD酶活性低下组女性还表现为轻度贫血和低血糖占比大的情况；G6PD酶活性低下组男性还表现为体重过低占比大的情况(P均<0.05)。

三、不同血型组G6PD酶活性情况比较

不同血型组研究对象G6PD酶活性情况比较见表2。AB、A、B和O血型女性G6PD酶活性低下检出率分别为1.62%、1.94%、2.06%和2.48%，各血型组间比较差异有统计学意义(χ2=55.740，P<0.001)；AB、A、B和O血型男性G6PD酶活性低下检出率分别为3.19%、3.36%、3.58%和4.50%，各血型组间比较差异亦有统计学意义(χ2=102.919，P<0.001)。

四、ABO血型与G6PD酶活性低下的多因素logistic回归分析

在调整年龄、民族、户口所在地、BMI、Hb、乙肝病毒感染、空腹血糖等因素后，与AB血型女性相比，B、O血型女性G6PD酶活性低下的发生风险分别高出23%(OR=1.23，95%CI：1.05-1.46)和46%(OR=1.46，95%CI：1.25-1.71)，A血型女性G6PD酶活性低下的发生风险无统计学差异。在调整年龄、民族、户口所在地、BMI、乙肝病毒感染等因素后，与AB血型男性相比，O血型男性G6PD酶活性低下的发生风险高出36%(OR=1.36，95%CI：1.21-1.54)，A、B血型男性G6PD酶活性低下的发生风险均无统计学差异(表3)。

表1 各基线特征在不同G6PD酶活性组间的比较[n(%)]

表2 不同血型组研究对象G6PD酶活性情况比较[n(%)]

注：各血型组间比较，*P<0.001

表3 ABO血型与G6PD酶活性低下关联的多因素logistic回归分析

注：调整因素为年龄、民族、户口所在地、BMI、Hb、乙肝病毒感染、空腹血糖；#调整因素为年龄、民族、户口所在地、BMI、乙肝病毒感染

讨 论

G6PD缺乏症为X染色体连锁不完全显性遗传病，在女性纯合子与男性半合子中均表现为G6PD酶活性低下的症状，但80%的女性杂合子并未完全达到G6PD缺乏症的筛查阳性标准[9]，因此通过G6PD酶活性筛查方法判断的G6PD缺乏症男性患病率较女性更高[10]。本研究中育龄人群G6PD酶活性低下检出率女性为2.15%，男性为3.83%，也符合这一规律。已有文献报道，G6PD缺乏症作为最常见的红细胞代谢紊乱性疾病之一[10-11]，不仅与多种疾病的发生有关(如G6PD缺乏症患者糖尿病和乙肝的发生风险较高[12-13])，而且会增加育龄女性不孕不育、自然流产的发生风险。如吴彤华等[14]研究发现，深圳市不孕不育人群G6PD基因突变率远高于当地人群平均水平；Toncheva等[4]研究发现在78例G6PD缺乏症患者的258次怀孕中自然流产发生率为21.7%，而234例正常对照人群的678次怀孕中自然流产发生率仅为9.3%。此外，Olusanya等[15]对5个国家开展的13项研究进行系统分析后发现，与正常新生儿相比，G6PD酶活性低下新生儿发生胆红素血症的风险高7倍。可见，育龄人群G6PD酶活性低下不但危害自身健康，还会对新生儿健康带来严重影响。据中国出生缺陷人群监测结果显示，2016年G6PD缺乏症发生率为8.68/万，为当年出生缺陷第三顺位，上海、广东、广西等地近年来已将G6PD酶活性筛查纳入新生儿筛查项目[16]。

ABO血型系统主要是根据人类红细胞表面所含不同的凝集原，即血型抗原而命名的，ABO血型抗原形成受ABO基因及其变异型的控制[17]。不同ABO血型与各种疾病的相关性研究较多，如A血型人患冠心病、胰腺癌的风险较高[18-19]；B血型妇女是患卵巢恶性肿瘤的高风险人群[20]；AB血型女性患妊娠期糖尿病的风险升高[21]；O血型的中国妇女患卵巢储备减少发生风险较高[22]，且与新生儿溶血病关系密切[23]。虽然各研究结论不完全一致，但是多数学者认为不同ABO血型与不同疾病的关联可能由ABO基因与疾病相关基因连锁遗传或个体间ABO血型抗原差异所导致[18，20-22]。

G6PD缺乏症是一种较常见的遗传性疾病，而ABO血型系统也是一种常见且比较稳定的遗传特征。为探究ABO血型与G6PD酶活性低下之间是否存在关联，课题组以G6PD缺乏症高发的深圳市作为研究现场，在288 449例育龄人群中开展相关研究，结果显示，无论是育龄女性还是男性，与AB血型的同性别研究对象相比，O血型的研究对象发生G6PD酶活性低下的风险均较高。相关研究在上世纪70年代已见报道，结论多为O血型人中G6PD酶活性低下比例更高，但差异无统计学意义[24-26]。近年来在育龄人群中的相关研究较少，但仍有一些研究可支持本次研究的结果。如谭忠友等[27]在261例G6PD缺乏症并伴有基因突变型的患儿中发现，O血型患儿基因突变型占比最多；李锡福等[28]通过对501例女性和514例男性新生儿进行G6PD酶活性和血型分析后发现O血型女性新生儿G6PD酶活性低下发生率显著高于同性别的其他血型新生儿(P<0.05)，但男性新生儿各血型间G6PD酶活性低下的发生率无统计学差异。但是，O血型人G6PD酶活性低下发生率或基因突变率较高的遗传机理目前尚不明确，有待后续更多的机制研究去进一步探讨。

本研究以较大样本人群数据探索育龄人群ABO血型与G6PD酶活性低下的关系，结果显示B血型、特别是O血型的育龄女性G6PD酶活性低下的发生风险更高，提示这些育龄女性在孕前和孕期应更加关注自身G6PD酶活性水平，以降低妊娠期某些疾病和某些不良妊娠结局的发生风险。此外，在G6PD缺乏症的高发地区，应加强新生儿G6PD酶活性筛查项目的实施，针对O血型且伴有G6PD酶活性低下的新生儿应特别注意胆红素水平监测，降低重度新生儿胆红素血症引发的健康危害。需要说明的是，本研究还存在一定不足，一是本次研究纳入的22家机构的G6PD酶活性筛查方法有酶法和比值法两种，限制了ABO血型与G6PD酶活性的定量分析研究；二是本研究纳入对象为育龄孕前人群，研究结论外推仍存在一定的局限性，ABO血型与G6PD酶活性低下之间的确切关联尚需后续更进一步的研究去探讨验证。

志谢：感谢深圳市计划生育服务中心，深圳市22家计划生育服务或妇幼保健机构的工作人员为本研究提供的支持和帮助。