静脉铁剂治疗心力衰竭伴铁缺乏效果的Meta分析

何维凤 李芝峰 伍洪莲

[摘要]目的 系統评价静脉铁剂治疗心力衰竭伴铁缺乏（ID）的效果。方法 计算机检索 PubMed、the Cochrane Library（2018年5期）、Embase、CNKI、Wanfang数据库，搜索静脉铁剂治疗心力衰竭伴ID的相关随机对照试验（RCTs）。检索时限自建库到2018年5月。两名研究者根据纳入排除标准独立筛选文献、提取资料并评价纳入文献的偏倚风险后，采用Stata 12.0软件进行Meta分析。 结果 共纳入10个RCT，包括1294例患者。Meta分析结果显示，与安慰剂比较，静脉铁剂用于心力衰竭伴ID可有效降低全因死亡或心血管住院率[OR=0.45，95%CI（0.31～0.65），P=0.000]、心血管死亡或恶化性心力衰竭住院率[OR=0.49，95%CI（0.33～0.75），P=0.001]、心力衰竭住院率[OR=0.46，95%CI（0.30～0.71），P=0.000]，且可增加患者的6 min步行距离[SMD=2.34，95%CI（0.69～3.99），P=0.005]。两组患者的全因死亡率[OR=0.75，95%CI（0.41～1.36），P=0.338]、心血管死亡率[OR=1.29，95%CI（0.72～2.34），P=0.393]、LVEF[SMD=1.02，95%CI（-0.59～2.63），P=0.213]比较，差异无统计学意义。结论 对于心力衰竭伴ID患者，静脉补充铁剂有利于提高患者的运动耐量，降低其心力衰竭住院率。

[关键词]静脉铁剂；心力衰竭；铁缺乏；随机对照试验；Meta分析

[中图分类号] R541.6 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2019）5（b）-0012-06

[Abstract] Objective To systematically evaluate the effect of intravenous iron in the treatment of heart failure （HF） with rion deficiency （ID）. Methods PubMed， the Cochrane Library （issue 5， 2018）， Embase， CNKI， Wanfang databases were searched by the computer to collect the related randomized controlled trials （RCTs） about intravenous iron in the treatment of HF with ID， the time limit of retrieval was to build the database until May 2018. Two investigators independently screened the literatures and extracted data according to the inclusion and exclusion criteria， and assessed the risk of bias in the included studies. Then， meta-analysis was performed by Stata 12.0 software. Results A total of 10 RCTs involving 1294 patients were included. The results showed that， compared with placebo， intravenous iron treatment for HF with ID could effectively reduce all-cause death or cardiovascular hospitalization rate （OR=0.45，95%CI[0.31-0.65]， P=0.000）， cardiovascular death or worsening heart failure hospitalization rate （OR=0.49， 95%CI[0.33-0.75]， P=0.001）， and HF hospitalization rate （OR=0.46，95%CI[0.30-0.71]， P=0.000）. Also， intravenous iron therapy could increase the patients′ 6-minute walking test distance （SMD=2.34， 95%CI[0.69-3.99]， P=0.005）. However， there were no significant differences between both groups in all-cause death rate （OR=0.75， 95%CI[0.41-1.36]， P=0.338）， cardiovascular death rate （OR=1.29， 95%CI[0.72-2.34]， P=0.393] and LVEF （SMD=1.02， 95%CI[-0.59-2.63]， P=0.213）. Conclusion For patients with HF with ID， intravenous iron supplementation is beneficial to improve exercise tolerance and reduce the HF hospitalization rate.

[Key words] Intravenous iron； Heart failure； Iron deficiency； Randomized controlled trial； Meta-analysis

铁缺乏（iron deficiency，ID）已被认为是心力衰竭患者常见的重要伴随疾病之一，有研究显示，大约有50%的心力衰竭患者合并ID[1]。过去认为，ID只有到了贫血阶段时才会出现临床症状，然而，血红蛋白浓度降低应被认为是体内铁贮量逐渐耗尽的最终结果。缺铁除与贫血相关，其也与心力衰竭的严重程度独立相关[2]。慢性心力衰竭合并ID的患者，无论是否存在贫血，ID状态均会使心力衰竭恶化，影响其运动耐量及生存质量[3-4]。以往的临床研究为将ID作为慢性心力衰竭的潜在治疗靶点提供了依据，相关随机对照试验（RCT）观察到静脉铁剂治疗可以提高心力衰竭患者的运动耐量，改善其心功能和生存质量，但是，其是否能降低死亡率及心力衰竭住院率仍然未知，且由于各个RCT研究之间样本量均较小，对于观察静脉铁剂治疗心力衰竭伴ID预后影响的说服力不足。本研究拟采用Meta分析方法系统评价静脉铁剂治疗心力衰竭合并ID的效果，以期为临床工作提供更多的循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：已公开发表的关于静脉铁剂对比安慰剂或无铁剂治疗心力衰竭伴ID的RCT；②研究对象：确诊为心力衰竭（包括保留射血分数心力衰竭和射血分数降低心力衰竭）且合并ID的患者，無论是否合并贫血，年龄、性别、国籍、种族不限；③干预措施：静脉铁剂组在心力衰竭常规治疗基础上给予静脉铁剂治疗，铁剂类型不限；安慰剂对照组给予安慰剂或仅为心力衰竭常规治疗；④结局指标：a.主要终点事件：全因死亡、心血管死亡、全因死亡或心血管住院、心血管死亡或恶化性心力衰竭住院、心力衰竭住院；b.主要终点指标：6 min步行距离（6MWT）、左室射血分数（LVEF）。

1.1.2 排除标准 ①联合使用EPO或对照组为口服铁剂的研究；②未获全文或原始数据不能提取的文献；③重复报道的研究；④非中、英文文献。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed、The Cochrane Library、Embase、CNKI、Wanfang数据库，搜索静脉铁剂治疗心衰合并ID的相关RCT，检索时限自建库到2018年5月。同时，阅读纳入文献的参考文献及相关会议论文，以补充获取相关文献。英文检索词为：heart failure，iron deficiency，iron therapy，iron supplementation，iron repletion，intravenous iron，ferric carboxymaltose，iron sucrose，random*。中文检索词为：心力衰竭、心功能不全、静脉铁剂、蔗糖铁、右旋糖酐铁、葡萄糖酸亚铁、随机。以PuMed为例检索策略为#1 heart failure and #2 iron deficiency or iron threapy or iron supplementation or iron repletion or intravenous iron or ferric carboxymaltose or iron sucrose and #3 random*。

1.3 文献筛选及资料提取

两名研究者独立筛选文献后提取相关资料，若意见不一致则通过讨论解决，必要时请第三方（项目负责人）协助评判。资料提取包括：①纳入研究的基本特征：第一作者、发表年份、国家；②研究对象的基本特点、干预措施、治疗时长、随访时长；③质量评价的重要因素；④主要结局指标。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

两名研究者单独使用Cochrane偏倚风险评估工具对所纳入的研究进行评估，并交叉核对。

1.5 统计学方法

采用Stata 12.0软件进行Meta分析。本研究中二分类资料采用比值比（OR）为效应指标，连续性资料采用标准化均数差（SMD）为效应指标，各效应量均给出其95%CI。纳入研究的异质性检验采用χ2检验，并结合I2量化研究间异质性大小，若P>0.1，I2<50%，说明纳入研究之间具有同质性，则采用固定效应模型分析；若 P≤0.1，I2≥50%，可认为纳入研究之间存在异质性，进一步分析异质性来源，排除明显异质性影响后，采用随机效应模型进行分析。采用Egger检验对纳入文献进行发表偏倚评价。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出相关文献321篇，通过筛重、阅读题目、摘要及全文后，最终纳入10篇文献[5-14]，共10个RCT，包括1294例患者。文献筛选流程及结果见图1。图中*所包括的检索数据库及检出文献数具体为：the Cochrane Library（n=90）、PubMed（n=78）、Embase（n=146）、CNKI（n=2）、Wanfang Data（n=5）。

2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评价结果

纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见表2。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 全因死亡率 纳入6项研究[6-11]，固定效应模型Meta分析结果显示，静脉铁剂组与安慰剂对照组差异无统计学意义[OR=0.75，95%CI（0.41～1.36），P=0.338]（图2）。

2.3.2 心血管死亡或恶化性心力衰竭住院率 纳入3项研究[7，9-10]，固定效应模型Meta分析结果显示，与安慰剂比较，静脉铁剂治疗有利于减少心力衰竭伴ID患者的心血管死亡或恶化性心力衰竭住院率，两组差异有统计学意义[OR=0.49，95%CI（0.33～0.75），P=0.001]（图3）。

2.3.3 心血管死亡率 纳入4项研究[6，7，9-10]，固定效应模型Meta分析结果显示，静脉铁剂组与安慰剂对照组差异无统计学意义[OR=1.29，95%CI（0.72～2.34），P=0.393]（图4）。

2.3.4 心力衰竭住院率 纳入6项研究[5-7，9-11]，固定效应模型Meta分析结果显示，与安慰剂比较，静脉铁劑治疗有利于降低心力衰竭伴ID患者的心力衰竭住院率，两组差异有统计学意义[OR=0.46，95%CI（0.30～0.71），P=0.000]（图5）。

2.3.5全因死亡或心血管住院率 纳入3项研究[6，7，9]，固定效应模型Meta分析结果显示，与安慰剂比较，静脉铁剂治疗有利于降低心力衰竭伴ID患者的全因死亡或心血管住院率，两组差异有统计学意义[OR=0.45，95%CI（0.31～0.65），P=0.000]（图6）。

2.3.6 6MWT 纳入6项研究[5，7，11-14]，随机效应模型Meta分析结果显示，与安慰剂对照组比较，静脉铁剂治疗可以增加慢性心力衰竭合并ID患者的6MWT，两组差异有统计学意义[SMD=2.34，95%CI（0.69～3.99），P=0.005]（图7）。

2.3.7 LVEF 纳入2项研究[5-6]，随机效应模型Meta分析结果显示，两组患者在提高LVEF方面差异无统计学意义[SMD=1.02，95%CI（-0.59～2.63），P=0.213]（图8）。

3 讨论

心力衰竭是原发心血管疾病心功能恶化的临床表现，被认为是“心血管疾病的最后战场”，我国成年人心力衰竭患病率为0.9%，随着老龄化进程加快，该人群数量将逐年攀升。心力衰竭反复急性发作使患者住院次数增多，甚至加速死亡。除原发疾病外，心力衰竭的其他伴随疾病也使心力衰竭的治疗变得复杂且对其预后产生严重负面影响。相关数据显示[1]，在心力衰竭人群中约有50%合并ID。而铁元素对于维持机体细胞正常功能有着至关重要的作用，研究表明，铁在氧的储存、运输、代谢、红细胞的生成等过程中起着重要作用[15-16]，尤其是对于一些能量需求高的细胞（如心肌细胞、骨骼肌细胞）[17-18]，其通过影响细胞柠檬酸循环和氧化呼吸链的酶活性，参与细胞能量代谢[19]。机体铁平衡的调节主要通过饮食吸收、利用和排泄综合决定，但对于心力衰竭患者而言，在疾病进程中常因体循环淤血致胃肠黏膜吸收功能下降，影响铁吸收。同时，心力衰竭患者常合并慢性炎症，而一些炎症因子（如白介素等）的生成调节障碍也将影响铁平衡。因此，心力衰竭人群更易合并ID，两种疾病相互影响，造成ID和心功能不全的恶性循环。所以，补铁治疗对心力衰竭合并ID患者而言显得尤为重要。临床研究显示[20]，ID可影响心力衰竭患者运动峰值氧耗，降低患者的有氧运动能力，本Meta分析显示，静脉补铁治疗有利于增加心力衰竭患者的6MWT，证明补铁治疗有助于提高该类患者的有氧运动能力。有动物实验提示[21]，长期缺铁可能影响细胞信号传导通路，从而引起心肌纤维化、心室肥厚，心肌纤维化及心室结构变化均对心脏射血功能产生不利影响，而本研究显示，静脉补铁治疗并不能提高患者的LVEF，可能系短期补铁治疗对心脏结构变化无显著意义。

本研究纳入了国内外最新的相关临床研究，扩大了样本量，系统评价了静脉补铁治疗对心力衰竭伴ID的效果，证实了静脉铁剂治疗有利于提高HF伴ID患者运动耐量、降低患者心力衰竭住院率。同时，本研究也存在一定的局限性：①尽管所有研究均纳入心力衰竭伴ID的患者，但所有文献的纳入标准存在一定的差异；②各研究中静脉补铁的治疗方案不同（铁剂的总量及补铁总疗程不同）；③纳入研究的总体样本量较小。这些不足可能影响Meta分析结果，降低研究结果可靠性。

总之，对于HF伴ID的患者而言，静脉补充铁剂治疗对提高患者的运动耐量、降低其心力衰竭住院率是有效的。尽管ID已被认为是心力衰竭的重要伴随疾病之一，但在临床工作中常被忽视或仅在贫血背景下才被重视，该研究结果启示在未来的临床治疗中，对该类患者除了心力衰竭的常规标准治疗外，ID的筛查及后续治疗也应成为常规治疗的一部分。

[参考文献]

[1]Klip IT，Comincolet J，Voors AA，et al.Iron deficiency in chronic heart failure：an international pooled analysis[J].Am Heart J，2013，165（4）：575-582.

[2]Drozd M，Jankowska EA，Banasiak W，et al.Iron therapy in patients with heart failure and iron deficiency：review of Iron preparations for practitioners[J].Am J Cardiovasc Drugs，2017，17（3）：183-201.

[3]Enjuanes C，Klip IT，Bruguera J，et al.Iron deficiency and health-related quality of life in chronic heart failure：results from a multicenter European study[J].Int J Cardiol，2014，174（2）：268-275.

[4]Yeo TJ，Yeo PS，Chingchiew WR，et al.Iron deficiency in a multi-ethnic Asian population with and without heart failure：prevalence，clinical correlates，functional significance and prognosis[J].Eur J Heart Fail，2014，16（10）：1125-1132.

[5]Toblli JE，Lombra■a A，Duarte P，et al.Intravenous iron reduces NT-pro-brain natriuretic peptide in anemic patients with chronic heart failure and renal insufficiency[J].J Am Coll Cardiol，2007，50（17）：1657-1665.

[6]Okonko DO，Grzeslo A，Witkowski T，et al.Effect of intravenous iron sucrose on exercise tolerance in anemic and nonanemic patients with symptomatic chronic heart failure and iron deficiency FERRIC-HF：a randomized，controlled，observer-blinded trial[J].J Am Coll Cardiol，2008，51（2）：103-112.

[7]Anker SD，Colet JC，Filippatos G，et al.Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency[J].N Engl J Med，2009，361（25）：2436-2448.

[8]Beckdasilva L，Piardi D，Soder S，et al.IRON-HF study：a randomized trial to assess the effects of iron in heart failure patients with anemia[J].Int J Cardiol，2013，168（4）：3439-3442.

[9]Ponikowski P，Van Veldhuisen DJ，Comincolet J，et al.Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency[J].Eur Heart J，2015，36（11）：657-668.

[10]Van Veldhuisen DJ，Ponikowski P，Peter VDM，et al.Effect of ferric carboxymaltose on exercise capacity in patients with chronic heart failure and iron deficiency[J].Circulation，2017，136（15）：1374-1383.

[11]Yeo TJ，Yeo PSD，Hadi FA，et al.Single-dose intravenous iron in Southeast Asian heart failure patients：A pilot randomized placebo-controlled study （PRACTICE-ASIA-HF）[J].ESC Heart Fail，2018，5（2）：344-353.

[12]林穎惠.铁缺乏与左室射血分数保留性心力衰竭的关系及补铁治疗的意义[J].中国医学创新，2016，13（24）：45-49.

[13]黄南清，郑学鸥，周聪，等.静脉铁剂治疗左室射血分数保留性心力衰竭伴铁缺乏患者的疗效[J].实用医学杂志，2017，33（13）：2148-2150.

[14]孙志飞，徐忠，王伯松，等.静脉铁剂治疗慢性心力衰竭并发铁缺乏患者的疗效观察[J].岭南心血管病杂志，2018， 24（1）：72-76.

[15]Cairo G，Bernuzzi F，Recalcati S.A precious metal：Iron，an essential nutrient for all cells[J].Genes Nutr，2006，1（1）：25-39.

[16]Haas JD，Brownlie T.Iron deficiency and reduced work capacity：a critical review of the research to determine a causal relationship[J].J Nutr，2001，131（2S-2）：676-690.

[17]Melenovsky V，Petrak J，Mracek T，et al.Myocardial iron content and mitochondrial function in human heart failure：a direct tissue analysis[J].Eur J Heart Fail，2017，19（4）：522-530.

[18]Stugiewicz M，Tkaczyszyn M，Kasztura M，et al.The influence of iron deficiency on the functioning of skeletal muscles：experimental evidence and clinical implications[J].Eur J Heart Fail，2016，18（7）：762-773.

[19]Oexle H，Gnaiger E，Weiss G.Iron-dependent changes in cellular energy metabolism：influence on citric acid cycle and oxidative phosphorylation[J].Biochim Biophys Acta，1999，1413（3）：99-107.

[20]Jankowska EA，Rozentryt P，Witkowska A，et al.Iron deficiency predicts impaired exercise capacity in patients with systolic chronic heart failure[J].J Card Fail，2011，17（11）：899-906.

[21]Naito Y，Tsujino T，Matsumoto M，et al.Adaptive response of the heart to long-term anemia induced by iron deficiency[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2009，296（3）：585-593.

[22]Jankowska EA，Tkaczyszyn M，Suchocki T，et al.Effects of intravenous iron therapy in iron-deficient patients with systolic heart failure：a meta-analysis of randomized controlled trials[J].J Am Coll Cardiol，2015，65（10）：786-795.

（收稿日期：2018-10-10 本文编辑：许俊琴）