不同标志物差异在预测肥胖哮喘发病风险中的应用

于晓梅 王欣 叶黎文

[摘要]目的 阐明不同表型肥胖哮喘的特征性生物标志物的差异，筛选出敏感、准确的病情预测标志物，为肥胖哮喘精准治疗提供客观的证据指导。方法 选取2017年5月～2018年5月青岛市市立医院东院区呼吸科的196例哮喘患者作为研究对象，其中肥胖哮喘患者[体重指数（BMI）≥28 kg/m2] 70例，普通哮喘患者（BMI<24 kg/m2）126例。根据呼出气一氧化氮（FeNO）≥25 ppb，将肥胖哮喘患者分为高FeNO组（21例）和低FeNO组（49例）。比较不同表型哮喘组的免疫球蛋白E（IgE）、代谢指标[血糖、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、尿酸（UA）]、肺功能[第1秒用力呼气量（FEV1）/用力肺活量（FVC）、FEV1占预计值的百分比（FEV1%）、FVC占预计值的百分比（FVC%）、FVC改善值、FEV1绝对值增加]、哮喘控制评估（ACT）评分的差异。结果 肥胖哮喘组患者的IgE、TC、TG水平均高于普通哮喘组，但差异无统计学意义（P>0.05）；肥胖哮喘组患者的血糖、LDL-C、UA水平均高于普通哮喘组，HDL-C低于普通哮喘组，差异有统计学意义（P<0.05）。肥胖哮喘组患者的FEV1/FVC、FEV1%及ACT评分均低于普通哮喘组，差异有统计学意义（P<0.05）；肥胖哮喘组患者的FVC%、FVC改善值、FEV1绝对值增加与普通哮喘组比较，差异无统计学意义（P>0.05）。低FeNO组患者的IgE、血糖、TC、TG、LDL-C、UA水平均高于高FeNO组，HDL-C水平低于高FeNO组，但差异无统计学意义（P>0.05）。低FeNO组患者的FEV1/FVC、FEV1%、FVC%、ACT评分均低于高FeNO组，差异有统计学意义（P<0.05）；低FeNO组患者的FVC改善值、FEV1绝对值增加均低于高FeNO组，但差异无统计学意义（P>0.05）。结论 代谢指标血糖、LDL-C、HDL-C、UA可以用作预测肥胖哮喘发病风险的生物标志物。肥胖哮喘低FeNO的肺功能和控制情况较差，需要更多医疗干预。

[关键词]表型；肥胖；哮喘；标志物

[中图分類号] R562.2 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2019）5（b）-0004-04

[Abstract] Objective To elucidate the differences in characteristic biomarkers among different phenotypic obesity asthma， and to screen out sensitive and accurate predictive markers for disease， so as to provide objective evidence for the accurate treatment of obesity asthma. Methods A total of 196 patients with asthma in the Department of Respiratory Medicine of the Eastern Hospital of Qingdao Municipal Hospital from May 2017 to May 2018 were selected as subjects， including 70 patients with obese asthma （body mass index [BMI]≥28 kg/m2） and 126 patients with general asthma （BMI<24 kg/m2）. According to fractional exhaled nitric oxide （FeNO）≥25 ppb， obese asthma patients were divided into high FeNO group （21 cases） and low FeNO group （49 cases）. The differences in these aspects were compared of different phenotypic asthma groups such as immunoglobulin E （IgE）， metabolic indicators （blood sugar， total cholesterol [TC]， triglyceride [TG]， low density lipoprotein cholesterol [LDL-C]， high density lipoprotein cholesterol [HDL-C]， uric acid [UA]）， lung functions （1 second forced expiratory volume [FEV1]/forced vital capacity [FVC]， FEV1 as a percentage of predicted value [FEV1%]， FVC as a percentage of predicted value [FVC%]， FVC improvement value， FEV1 absolute increase） and asthma control assessment （ACT） score. Results The levels of IgE， TC and TG in the obese asthma group were higher than those in the general asthma group， but the differences were not statistically significant （P>0.05）. The levels of blood glucose， LDL-C and UA in the obese asthma group were higher than those in the general asthma group， and the HDL-C level was lower than that in the general asthma group， with statistically significant differences （P<0.05）. The FEV1/FVC， FEV1% and ACT scores of the obese asthma group were lower than those of the general asthma group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in FVC%， FVC improvement value， and FEV1 absolute increase between the obese asthma group and the general asthma group （P>0.05）. The levels of IgE， blood glucose， TC， TG， LDL-C and UA in the low FeNO group were higher than those in the high FeNO group， the HDL-C level was lower than that in the high FeNO group， but the differences were not statistically significant （P>0.05）. The FEV1/FVC， FEV1%， FVC%， and ACT scores in the low FeNO group were lower than those in the high FeNO group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The FVC improvement value and the FEV1 absolute increase in the low FeNO group were lower than those in the high FeNO group， but the differences were not statistically significant （P>0.05）. Conclusion Metabolic indicators including blood glucose， LDL-C， HDL-C and UA can be used as biomarkers to predict the risk of obesity asthma. Obesity asthma with low FeNO has poor lung function and control， which needs more medical intervention.

[Key words] Phenotype； Obesity； Asthma； Markers

哮喘又名支气管哮喘，是由多种细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症，该种炎症常伴随引起气道反应性增高，导致反复发作的喘息、气促、胸闷和（或）咳嗽等症状，多在夜间和（或）凌晨发生，此类症状常伴有广泛而多变的气流阻塞，可以自行或通过治疗而逆转[1]。肥胖型哮喘是哮喘的一种新的表型，根据其气道炎性细胞的不同，将肥胖哮喘分为嗜酸性粒细胞型、非嗜酸性粒细胞型。肥胖型哮喘又称为难治性哮喘，肥胖是哮喘的独立危险因素，能够引起甚至加重哮喘并降低激素治疗的效果，导致哮喘更加难以控制，增加哮喘的严重程度[2-5]，并降低了哮喘患者的生存质量。目前对其发病机制的研究已经基本明确，但对肥胖患者哮喘发病风险的评估仍缺乏依据，这是做到早发现、早诊断、早治疗肥胖型哮喘的关键。本研究探讨了不同标志物差异在预测肥胖哮喘发病风险中的应用，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2017年5月～2018年5月青岛市市立医院东院区呼吸科的196例哮喘患者作为研究对象，其中肥胖哮喘患者[体重指数（BMI）≥28 kg/m2] 70例，普通哮喘患者（BMI<24 kg/m2）126例。肥胖哮喘组中，男34例，女36例；平均年龄（58.68±14.04）岁。普通哮喘组中，男61例，女65例；平均年龄（60.68±12.15）岁。根据呼出气一氧化氮（FeNO）≥25 ppb，将肥胖哮喘患者分为高FeNO组（21例）和低FeNO组（49例）。高FeNO组中，男10例，女11例；平均年龄（60.37±16.13）岁；低FeNO组中，男24例，女25例；平均年龄（55.69±11.04）岁。各组患者的性别、年龄等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究通过青岛市市立医院医学伦理委员会批准，研究对象均签署知情同意书。排除入院期间存在呼吸系统感染性疾病、严重的心肺疾病患者。

1.2方法

采用横断面的研究方法选取符合入选标准的患者，抽取外周血行代谢指标及外周血清免疫球蛋白E（IgE）水平检测，完成肺功能检查、哮喘控制评估（ACT）评分问卷调查，检测患者IgE、代谢指标[血糖、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、尿酸（UA）]、肺功能[第1秒用力呼气量（FEV1）/用力肺活量（FVC）、FEV1占预计值的百分比（FEV1%）、FVC占预计值的百分比（FVC%）、FVC改善值、FEV1绝对值增加]、ACT评分的差异。

1.3观察指标及评价标准

1.3.1代谢指标的检测 空腹时取肘静脉血分别测定血糖、TC、TG、LDL-C、HDL-C、UA[6-8]。

1.3.2 ACT评分 ACT评分为5～25分，分值越高说明哮喘控制越好，其中20～25分定义为良好控制，16～<20分为部分控制，5～<16分为未控制。

1.3.3肺功能检测 研究对象于試验前，除可以口服糖皮质激素外，需停用所有的支气管扩张剂12 h，停用短效β2受体激动剂至少6 h。具体操作：受试者先测定FEV1、FVC，然后用定量雾化吸入器（MDI）吸入2吸（200～400 μg）β2受体激动剂沙丁胺醇，20 min后重复测定FEV1、FVC。检测指标：FEV1、FVC、FEV1%、FVC%。

1.3.4 FeNO的测定 FeNO测定注意事项：测定环境清洁，远离尘埃、花粉、酒精、消毒剂、空气清新剂及其他有机挥发性气体；除外呼吸道感染因素的影响；测试前1 h禁止剧烈活动、禁食、不吸烟、在肺功能测试之前进行。

1.4统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料采用率表示，组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1普通哮喘组和肥胖哮喘组患者各项指标的比较

2.1.1普通哮喘组和肥胖哮喘组患者代谢指标水平的比较 肥胖哮喘组患者的IgE、TC、TG水平均高于普通哮喘组，但差异无统计学意义（P>0.05）；肥胖哮喘组患者的血糖、LDL-C、UA水平均高于普通哮喘组，HDL-C低于普通哮喘组，差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

2.1.2普通哮喘组和肥胖哮喘组患者肺功能、ACT评分的比较 肥胖哮喘组患者的FEV1/FVC、FEV1%及ACT评分均低于普通哮喘组，差异有统计学意义（P<0.05）；肥胖哮喘组患者的FVC%、FVC改善值、FEV1绝对值增加与普通哮喘组比较，差异无统计学意义（P>0.05）（表2）。

2.2高FeNO组和低FeNO组患者各项指标的比较

2.2.1高FeNO组和低FeNO组患者代谢指标水平的比较 低FeNO组患者的IgE、血糖、TC、TG、LDL-C、UA水平均高于高FeNO组，HDL-C水平低于高FeNO组，但差异无统计学意义（P>0.05）（表3）。

2.2.2高FeNO组和低FeNO组患者肺功能、ACT评分的比较 低FeNO组患者的FEV1/FVC、FEV1%、FVC%、ACT评分均低于高FeNO组，差异有统计学意义（P<0.05）；低FeNO组患者的FVC改善值、FEV1绝对值增加均低于高FeNO组，但差异无统计学意义（P>0.05）（表4）。

3讨论

随着人们生活水平的不断提高，肥胖患者在全球呈现逐年上升的趋势[9]，肥胖哮喘是一种特殊类型的哮喘，临床上常表现为激素抵抗和反复发作，降低了哮喘患者的生存质量，严重影响人们的身心健康，这引起了社会各界的高度关注，近年来国内外对肥胖型哮喘发病机制的研究有了突破性的进展，但肥胖哮喘病情预测体系的报道少见。

本研究結果提示，肥胖哮喘组患者的血糖、LDL-C、UA高于普通哮喘组，HDL-C、肺功能（FEV1/FVC、FEV1%）、ACT评分均低于普通哮喘组，差异有统计学意义（P<0.05）。相关的一项肥胖哮喘与代谢综合征关系的研究显示，肥胖患者往往存在胰岛素抵抗、高胰岛素血症和血脂异常，与肥胖相关的代谢异常与哮喘发生相关[10]。与胰岛素抵抗相关的系统性炎症可能是引起肺功能异常和哮喘发生的潜在原因，由于胰岛素对呼吸道平滑肌的作用，胰岛素抵抗引起的气道高反应性可能与呼吸道平滑肌收缩的增加有关；且发现向心性肥胖和胰岛素抵抗者的肥胖更是哮喘发生的高危人群，他们有共同的炎症途径和免疫反应介质。可使全身炎症反应增强，参与哮喘的发生[11]。一些研究者认为肥胖哮喘的可能发病机制主要为：①肥胖诱发气道炎症；②肥胖降低了气道口径，增加了气道抵抗，降低功能残气量。因此肥胖哮喘患者症状易反复发作，控制不理想[12]。

在临床中常常存在多种混杂因素的肥胖性哮喘，区别不同亚型对于哮喘的精准治疗非常重要[13]。FeNO是反映气道炎症的新型、无创、方便检测的生物标志物，能够明确哮喘表型[14]。大量研究显示与轻症哮喘患者相比，重症哮喘患者FeNO水平通常较低、中性粒炎症水平下降；低FeNO（肥胖非过敏性哮喘）往往存在激素抵抗，对治疗不敏感，导致哮喘更难以控制[15]。本研究结果显示，肥胖哮喘低FeNO组患者的肺功能（FEV1/FVC、FEV1%、FVC%）、ACT评分均低于肥胖哮喘高FeNO组，差异有统计学意义（P<0.05）；肥胖哮喘低FeNO组患者的代谢指标（IgE、血糖、TC、TG、LDL-C、UA）水平高于肥胖哮喘高FeNO组，肺功能（FVC改善值、FEV1绝对值增加）、HDL-C水平均低于肥胖哮喘高FeNO组，但差异无统计学意义（P>0.05）。低FeNO组患者较高FeNO组肺功能、ACT评分差。肥胖哮喘患者与正常体重的哮喘患者相比，肥胖患者有着更差的肺功能和控制情况，尤其是低FeNO患者。

关于哮喘患者中FeNO水平与BMI的关系仍然存在争议[16]。Taylor等[17]的研究结果显示，FeNO水平与年龄、性别及相应的BMI无相关性（P>0.05）；当将哮喘列入研究时FeNO水平在肥胖与非肥胖哮喘患者中显示，FeNO水平与BMI成负相关（P<0.05），中到重度哮喘的青少年人群中FeNO水平与肥胖也成负相关（P<0.05）。可能是由于肥胖患者哮喘的发病机制主要是肥胖性非过敏因素导致，气道炎症主要以中性粒细胞为主型，且氧化应激的增加可能会改变一氧化氮氧化还原的代谢，气道中的一氧化氮可能会被转化为活性氮自由基从而在测量FeNO时结果降低了。然而De Winter-de Groot等[18]在成人的研究结果显示，健康的成人中FeNO与BMI成正相关（P<0.05）。

综上所述，代谢指标血糖、LDL-C、HDL-C、UA可以用作预测肥胖哮喘发病风险的生物标志物。肥胖哮喘低FeNO者肺功能和控制情况较差，需要更多医疗干预。

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（收稿日期：2018-11-12 本文編辑：任秀兰）