阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效及安全性

李宁宁，周建凤，赵 林，应红艳，贾 宁

中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院肿瘤内科，北京 100032

结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，全世界每年有70万患者因其死亡[1]；2015年中国癌症统计报告中，结直肠癌发病率为376.3/106[2]。转移性结直肠癌预后较差，化疗联合抗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)和抗血管内皮生长因子单抗治疗后中位总生存期在30个月左右[3]。二线以上治疗失败的结直肠癌，国内长久以来尚无标准治疗方案。甲磺酸阿帕替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)，其作用于血管内皮生长因子受体- 2。有临床研究证实，其对晚期胃及胃食管结合部腺癌治疗有效。目前阿帕替尼在结直肠癌中的应用仍处于探索阶段。本研究回顾性分析16例转移性结直肠癌患者在二线及以上治疗中应用阿帕替尼的临床资料，旨在探索其疗效及安全性。

对象和方法

对象选取2010年3月至2017年12月本院肿瘤内科应用阿帕替尼治疗的转移性结直肠癌患者。患者均为病理学诊断的结直肠腺癌；经二线及以上化疗+/-靶向方案失败，或年老体弱不适合静脉用药而口服化疗药物失败；治疗前心、肝、肾功能基本正常，排除活动性出血、穿孔或梗阻、血栓栓塞、药物不可控制的高血压等情况，美国东部肿瘤合作组体力状况评分(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)[4]0～2分(0分：活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异；1分：能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动；2分：能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动)；并至少进行过一次安全性随访。

治疗方案口服甲磺酸阿帕替尼500 mg/d，耐受不佳或联合治疗者减量至250 mg/d，餐后0.5 h温水送服，连续服用，直至病情进展或出现不能耐受的不良反应。16例患者中，应用阿帕替尼单药治疗14例；阿帕替尼联合卡培他滨治疗2例(卡培他滨1 g/m2每日2次，第1～14天服用，每周期21 d)。阿帕替尼用药28 d为1个周期，每2个周期评估疗效。

疗效及不良反应评价治疗疗效根据实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)分为完全缓解(complete remission，CR)、部分缓解(partial remission，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)、疾病进展(progression disease，PD)。客观有效率(objective response rate，ORR)定义为肿瘤缩小达到一定量的患者的比例，包括CR+PR的病例。无进展生存期(progression-free survival，PFS)为从用药开始到疾病进展或肿瘤及其他疾病导致患者死亡的时间。总生存期为从用药开始至因任何原因引起死亡的时间。不良反应评估，根据美国卫生及公共服务部国立卫生研究院与国家癌症研究所公布的常见不良反应事件评价标准(NCI CTCAE 4.0版)[5]判定。

随访随访至2017年12月20日，采用门诊随访及电话随访两种方式。无失访患者。

统计学处理应用SPSS 19.0软件进行统计学分析；采用Kaplan-Meier方法计算累积生存率，并绘制Kaplan-Meier生存曲线；应用Log-rank检验进行生存期比较；应用Cox分析患者的预后因素；设定PFS为因变量，将可能影响预后的多种因素设为自变量；将病情进展赋值为1；删失赋值为0；设定P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

临床特征及治疗情况共16例符合入选标准的患者纳入分析。16例患者中，男女比例1∶1；中位年龄61岁(26～85岁)。13例(71.2%)患者肿瘤原发于左半结肠；8例(50%)起病时即为Ⅳ期；9例(56.2%)为多部位转移；11例(68.8%)存在肝转移。所有患者治疗前癌胚抗原的水平均有增高：其中，癌胚抗原增高水平<5倍患者6例，增高5～20倍、增高20倍以上者各5例。14例(87.5%)患者基线时出现糖抗原199升高。

16例患者中，8例(50%)既往接受根治性手术；应用阿帕替尼前，2例分别为85岁及80岁，患者既往仅卡培他滨治疗进展，因高龄考虑不耐受静脉用药而二线接受阿帕替尼治疗；其余14例(87.5%)均为奥沙利铂、伊立替康、5-氟尿嘧啶类药物失败后应用，其中2例为试验用药呋喹替尼失败后。既往应用表皮生长因子受体单克隆抗体者3例、应用抗血管生成单克隆抗体3例、2例应用呋喹替尼。

16例患者自确诊晚期至开始阿帕替尼治疗中位时间23.5个月(4～55个月)。16例患者中14例(87.5%)应用阿帕替尼单药，2例(12.5%)阿帕替尼与卡培他滨联合治疗。阿帕替尼平均用药时间3.18个月(1～11个月)，阿帕替尼的用药剂量达500 mg及以上者6例(37.5%)。2例患者因早期不良反应不耐受而停药，其余14例(78.5%)患者因病情进展终止治疗，10例患者后续分别应用介入、姑息放疗或对症支持治疗，3例患者继续化疗联合西妥昔单抗、贝伐单抗或程序性细胞死亡蛋白- 1(programmed cell death protein 1，PD- 1)抗体治疗，1例患者瑞格非尼治疗。

治疗效果2例患者分别于用药后1、2个月时因不良反应不耐受而停药，无法评估近期疗效。14例患者可进行疗效评价，其中CR 0例、PR 1例、SD 6例、PD 7例，ORR(CR+PR)7.1%(1/14)，疾病控制率(diseasecontrol rate，DCR)(CR+PR+SD)50%(7/14)。PR患者为阿帕替尼与卡培他滨联合四线治疗，既往仅应用标准化疗，未应用抗血管生成等靶向药物，该患者服药2周出现1级高血压、3周出现3级蛋白尿。6例SD患者晚期至阿帕替尼治疗中位时间29.5个月(9～39个月)，1例为阿帕替尼与卡培他滨联合治疗者，6例患者中1例既往曾应用试验药呋喹替尼，其余5例未曾应用抗血管生成药物治疗；6例中3例患者治疗初期(1 d～4周)即出现3级高血压反应，4例患者服药2～4周出现3级蛋白尿。

生存分析可评估疗效的14例患者，中位PFS 3个月(95%CI=1.57～4.42)(图1)，中位总生存期 6.5个月(95%CI=4.10～8.89)(图2)。

图114例晚期结直肠癌患者无进展生存期的Kaplan-Meier生存曲线

Fig1Kaplan-Meier pogression-free survival curve of 14 patients with advanced colorectal cancer

图214例晚期结直肠癌患者总生存期的Kaplan-Meier生存曲线

Fig2Kaplan-Meier overall survival curve of 14 patients with advanced colorectal cancer

不良反应16例患者均可纳入安全性分析。2例患者治疗初期分别因3级高血压、2级腹泻不耐受自行终止治疗，此2例患者ECOG分别为2、1分。因不良反应进行剂量调整或治疗中断者9例，主要导致剂量调整的不良反应包括高血压、蛋白尿、肝功异常、手足反应、腹泻。最常见的不良反应包括高血压(50%)、蛋白尿(43.8%)、手足反应(31.3%)、腹泻(25%)。少见的不良反应包括纳差(12.5%)、胆红素升高(12.5%)、乏力(6.25%)、口腔溃疡(6.25%)、恶心呕吐(6.25%)、转氨酶升高(6.25%)、皮疹(6.25%)、水肿(6.25%)。3级不良反应包括：高血压(37.5%)、蛋白尿(25%)。无4级不良反应发生。用药期间无治疗相关死亡。

表1 影响晚期结直肠癌患者无进展生存期的Cox多因素分析Table 1 Multivariate Cox regression analysis of progression-free survival for patients with advanced colorectal cancer

讨 论

化疗联合抗血管内皮生长因子或抗EGFR药物一、二线治疗，后续进行多靶点TKI治疗或加入临床试验是目前转移性肠癌的标准治疗模式。然而，国内患者在奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶类化疗药物进展后，常面临因标准治疗范畴内靶向药物经济上无法承担，又无临床研究可加入的无药可用的治疗困境。阿帕替尼抑制肿瘤新生血管[6- 7]，被批准用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌三线及以上的治疗，该药物在其他多种肿瘤中也显示出较好的抗肿瘤活性[8- 10]，其在结直肠癌中的应用尚处于初步探索阶段[11- 12]。

阿帕替尼在胃癌的3期研究中起始剂量850 mg/d[13]，但上市后临床实践中发现该剂量耐受性并不理想，本研究提示平均剂量强度也仅约392.5 mg，但即使在低剂量水平，在多线治疗后的晚期结直肠癌患者中，仍显示出阿帕替尼的药物活性，ORR 7.1%，DCR 50%。回顾目前晚期肠癌三线及以上口服抗血管生成药物的大型临床研究，瑞格菲尼的全球Ⅲ期CORRECT研究中，ORR仅1%，DCR 41%[14]；在中国进行的CONCUR研究中，ORR 4%，DCR 51%[15]，而呋喹替尼的Ⅲ期FRESCO研究中，ORR为4.7%，DCR为62.2%[16]。对比可见，本研究近期疗效与上述小分子靶向药物的研究数据均有可比性。生存期方面，本研究中位PFS 3个月，mOS 6.5个月，而瑞格菲尼在CORRECT研究中中位PFS 1.9个月、中位总生存期 6.4个月；CONCUR研究中中位PFS 3.2个月、中位总生存期8.8个月[14- 15]；呋喹替尼研究中中位PFS 3.71个月，中位总生存期为9.30个月[16]。本研究生存数据与其他临床研究中数据接近但中位总生存期稍短，分析因素除样本量较小外，与入组人群基线特点的差异可能有关，本组可评估疗效患者中，2例(14.3%)美国东部肿瘤协作组评分为2分，高龄比例高，2例患者80岁以上。4例(25%)曾应用靶向治疗，其中100%曾应用抗血管生成的靶向药物，比例接近CONCUR和FRESCO研究。既往三线及以上治疗的患者4例(25%)，与CONCUR和FRESCO研究接近。

本研究2例(12.5%)为阿帕替尼与卡培他滨联合治疗；1例达PR，PFS 4个月，1例SD，PFS 5个月，耐受良好。目前阿帕替尼相关研究大多选用单药治疗，但有效率均较低，部分研究已在尝试其与其他药物联合的治疗模式。一项36例胃癌患者的回顾性研究中，5例患者在单药阿帕替尼失败后，可再次从阿帕替尼联合治疗(化疗、介入)中获益[17]。一篇2例晚期结直肠癌的病例报告中，瑞格菲尼联合5-氟尿嘧啶类药物治疗，PFS达17个月[18]。本研究在联合治疗方面的初步探索，提示阿帕替尼在联合治疗方面，有进一步研究价值。

与其他抗血管生成靶向药物相似，本研究阿帕替尼不良反应包括高血压、蛋白尿、手足反应等，大部分患者经对症治疗、停药、药物减量等处理后，不良反应可恢复至1级以下。有研究显示，高血压的发生与部分抗血管生成靶向药物较好的临床预后相关[19- 20]。本研究SD、PR患者大部分早期出现高血压、蛋白尿；PFS多因素分析提示，用药后出现高血压的患者有PFS延长的趋势。

综上，本小规模回顾性研究是对转移性结直肠癌治疗中阿帕替尼应用价值的初步探索，局限性在于样本量较小。初步的研究结果显示阿帕替尼的有效率及疾病控制率与其他研究中三线治疗药物类似，且不良反应可耐受；值得进一步扩大样本量研究。