糖化血清白蛋白与2型糖尿病并发冠心病的相关性研究

周欢，周红微，戴婉如

(1.福建医科大学省立临床学院检验科，福建 福州 350001；2.福建闽侯县灵溪镇卫生所，福建 闽侯 350100)

冠状动脉粥样硬化性心脏病（CAD）是冠状动脉粥样硬化（AS）、狭窄所致的心肌缺血，是一种严重威胁到人类生命健康的心血管疾病，其发病率逐年上升并呈年轻化发展。本病的高危因素除却血脂代谢紊乱、高血压、吸烟、年龄、肥胖、高同型半胱氨酸血症之外，T2DM也是促进CAD发生发展的危险因素[1-3]。在T2DM患者中并发CAD的可高达72.3%，是非糖尿病患者群的2～4倍[4]。T2DM作为慢性病对人类最大的威胁是并发症所带来的严重后果，长期有效的血糖监测对减少T2DM并发症具有重要临床指导价值。根据《中国血糖监测临床应用指南》，GA的测定已成为T2DM患者血糖监测的有效方法之一，其对糖尿病血管并发症的评估也具有重要的临床价值[5]。本研究以GA为切入点，联合CAD的高危因素糖化血红蛋（HbA1c）、血糖、血脂、Hcy，进行T2DM患者并发CAD的相关性研究，为CAD的早期筛查、预防提供检测及监测指标。

1 材料与方法

1.1 研究对象 病例组选取2017年1月至2017年10月在我院就诊的住院及门诊患者，单纯T2DM患者为DM组，T2DM并发CAD为并发组，统称为疾病组。对照组选取同期我院体检中心健康体检者。受试者需空腹采血，离心后取血清。

1.1.1 对照组资料 同期选取我院健康体检中心的体检者，40例，其中男性14例，女性26例，年龄19～58 岁，平均年龄（36.65±9.20）岁。 要求体格、内外科常规检查均正常，无恶性肿瘤、无慢性感染性疾病、无脏器功能不全，血常规、肝功、肾功、血脂、血糖各项指标均在正常范围。

1.1.2 DM组资料 患有T2DM，不患CAD，53例，男性24例，女性29例，年龄46～83岁，平均年龄（66.13±9.52）岁。研究对象均符合WHO指定的糖尿病诊断标准：HbA1c≥6.5%。或空腹血糖FPG≥7.0mmol/L。空腹定义为至少8h内无热量摄入。或口服糖耐量试验时2h血糖≥11.1mmol/l。或在伴有典型的高血糖或高血糖危象症状的患者，随机血糖≥11.1mmol/l。以上还需要排除患有恶性肿瘤，慢性感染性疾病、脏器功能不全至衰竭以及免疫功能障碍的患者。

1.1.3 并发组资料 患有T2DM的基础上并发CAD，51例，男性 35例，女性 16例，年龄 48～89岁，平均年龄（68.13±9.23）岁。研究对象除了有典型的临床症状外，还需有心肌缺血或冠脉阻塞的证据，以及心肌损伤标志物。相关检查方法包括常规心电图和心电图负荷试验、核素心肌显像、冠状动脉造影和血管内超声等。动态心电图诊断标准：ST段下降超过0.05mV。升高超过0.2mV，且持续时间不低于2min；冠检查冠心病诊断标准为：探及冠状动脉主干及分支内径狭窄程度超过直径50%状动脉造影。以上还需要排除患恶性肿瘤，或有慢性感染性疾病、脏器功能衰竭以及免疫功能障碍的患者。

1.2 仪器与试剂

1.2.1 Glu、TG、TC、LDL、HDL、apoA、apoB 测定 采用德国罗氏Cobas8000全自动生化分析仪，及其配套试剂，检测Glu采用己糖激酶法，TC采用胆固醇氧化酶法，TG采用氧化酶法，LDL、HDL采用均相酶比色法，apoA、apoB采用免疫比浊法。

1.2.2 GA、Hcy测定 采用美国贝克曼DXC800全自动生化分析仪，及其配套试剂，检测GA采用固态液相酶法、Hcy采用循环酶法。

1.2.3 HbA1c测定 采用日本爱科莱HA-8180全自动糖化血红蛋白分析仪，及其配套试剂，检测HbA1c采用微量层析柱法。

1.3 质控 采用质控品选用原装多项质控血清，每天测定样本前运行质控品检测，并确保室内质控所测项目均在控。检测流程均严格遵守SOP文件操作。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0软件对实验所得数据进行统计分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，三组间采用单因素方差分析两两比较。对有统计学差异的临床参数进行疾病组间Pearson相关性分析，研究参数间的相关性。同时进行疾病组间的二元Logistic回归分析（P＜0.05为差异有统计学意义）。

2 结果

2.1 104例疾病组与40例对照组各临床参数比较疾病组与对照组的比较中，GA、HbA1c、GLU、Hcy、TG、apoA 差异有统计意义（P＜0.05），疾病组中 GA、HbA1c、GLU、Hcy、TG 高于对照组，apoA 低于对照组。 并发组与DM组比较中GA、HbA1c、GLU、Hcy、TC、LDL、apoA 有显著差异 （P＜0.05）。 其中，GA、HbA1c、GLU、Hcy、apoA 在三组间都存在差异，见表1。

2.2 104例疾病组GA与其他临床参数的相关性分析 本研究对表1中有统计学意义的临床参数GA、HbA1c、GLU、Hcy、apoA 进 行 相 关 性 分 析 。HbA1c、Glu 与 GA 具有显著相关性 （P＜0.01），Hcy、apoA与GA无明显相关性（P＞0.05）。其中 HbA1c与GA的相关系数为0.720，Glu与GA的相关系数为0.455，HbA1c与GA的相关性比Glu更为显著，见表2。

表1 104例疾病组与40例正常对照组各临床参数比较

2.3 疾病组间二元回归分析 本研究对表1中有统计学意义的临床参数 GA、HbA1c、GLU、Hcy、apoA回归分析，以T2DM患者中有无并发CAD为因变量，以 GA、HbA1c、GLU、Hcy、apoA 为协变量，在最终拟合的结果中GA、Hcy、apoA三个变量入选（P值均＜0.05），与并发CAD存在相关，GA的95%置信 区 间 为 （0.765，0.962）、Hcy 为 （1.015，1.201）、apoA 为 （0.004，0.403），为而 HbA1c、GLU 因 P 值均＞0.05，无统计学意义。见表3。

表2 104例疾病组GA与其他临床参数的相关性分析

3 讨论

GA在T2DM患者中主要用于监测过去2～4周左右的血糖平均水平。根据上海市糖尿病研究所的研究表明GA≥17.1%可以筛查出大部分未经诊断的糖尿病患者[6]。GA除了能够监测患者血糖状态之外，其在判定治疗效果速度、调整投药量的及时性更具有优势[7]。同时对于因血红蛋白变异而导致HbA1c检测准确性降低的患者，GA也可作为必要补充且不受红细胞变化的影响。GA作为早期糖基化产物在血管内转化、累积，会造成血管损害，导致血管硬化、狭窄、阻塞，特别对微小血管损害程度更大，从而促进糖尿病微血管并发症的发生[8]。糖尿病作为冠心病高危风险之一，研究T2DM患者中并发CAD的危险因素以及GA对并发CAD的影响，这对寻找糖尿病患者中早期、有效的CAD高危预警指标，及时筛选高危病人，对减少不良心血管事件的发生及死亡率尤为重要。

表3 疾病组间二元回归分析

根据 《中国2型糖尿病防治指南》（2007版）[9]报道，大多数T2DM患者合并代谢综合征，除了肥胖之外还伴随着高血压、高血糖、血脂异常（高TG血症或低HDL血症等）。在本研究中，疾病组中GA、HbA1c、GLU、Hcy、TG 高于对 照组 ，HDL、apoA低于对照组，表明疾病组的研究结果与《中国2型糖尿病防治指南》一致。并发组中GA、HbA1c、GLU、Hcy、TC、LDL、apoA 与 DM 组有统计学意义 （P＜0.05），其中 GA、HbA1c、GLU、Hcy、apoA 在三组间都存在显著差异。岭南心血管病杂志相关文献已证实各单项血脂指标包括LDL、TC、apoA的异常在冠状动脉粥样硬化的形成过程中起重要作用，在CAD的诊断中也具有重要临床意义[10]，同样并发组的研究结果与该文献报道一致，充分证实了被纳入疾病组的相关临床参数的代表性。

其中 GA与 HbA1c、GLU都是最能够代表T2DM患者血糖控制水平的指标。HbA1c是国际上监测长期血糖控制的金标准[11]，为过去1～2个月的血糖控制状态的指标。英国糖尿病前瞻性研究发现，HbA1c每上升1%，心血管疾病的风险就上升1%[12]。Glu值是T2DM的诊断切点，床边易测，掌握患者静态瞬间血糖数值，但极易受到各方面因素的影响，其升高同样促CAD的发展[2]。HbA1c、GLU在CAD的发展进程中起重要作用。表2显示，GA与HbA1c、GLU高度相关。在CAD的发生发展中，HbA1c、GLU的改变必然带动GA的变化，因此GA对CAD的进展也有一定影响。但在表3中，发现并发组中与GA高度相关的HbA1c、Glu在回归分析中没有意义(P＞0.05)，提示在糖尿病基础上，HbA1c、Glu虽可促进CAD的发展且存在差异，但不能成为T2DM并发CAD的危险因素；而GA呈显著相关（P＜0.01），可见对于T2DM潜在并发CAD患者而言，监测GA水平比HbA1c、Glu的测定更有早期预测的价值。

T2DM患者除了血糖异常升高外，本研究还表明T2DM伴随着高Hcy血症和低apoA血症。Hcy是一种致血管损伤性氨基酸，高Hcy血症与血管内皮细胞损伤、血管粥样硬化有关[13]。血清中Hcy的增高可以促进管腔狭窄、心肌缺血进而发展为CAD，被认为一个新的促进CAD的独立危险因子[14]。apoA是HDL的载脂蛋白，两者息息相关。根据Framingham心脏研究[15]显示HDL每升高0.03mmol/L，患CAD的危险性降低2%～3%。apoA作为保护因子，其降低使T2DM相应的保护作用减弱，加速CAD发展。本研究通过回归分析验证了以上文献观点见表3，T2DM患者中Hcy、apoA对并发CAD有统计学意义(P＜0.05)，伴随Hcy升高，apoA减低，T2DM并发CAD的趋势显露。

本研究在并发组 GA、HbA1c、Glu、TG、TC、LDL趋势的初步分析中见表1，发现与苏仕月，李结华等文献相反[16]，结果均较DM组明显减低，有统计学差异（P＜0.05），分析原因与对象的选取可能是趋势倒置的原因。第一，DM组中主要选取就诊于内分泌科单纯的T2DM患者，因血糖升高初次就诊或因控制不佳入院，未进行相关治疗或治疗时间短。第二，并发组中选取的对象主要是就诊于心内心外科，在T2DM基础上并发CAD，部分患者的T2DM在入院前就已确诊并经过一段时间治疗。明确病因进行相应治疗后，使得并发组的血糖水平得到有效下降，控制CAD发展的他汀类药物有降低坏胆固醇的作用也在本研究的趋势中得到验证。第三，血糖水平低于T2DM的诊断标准时AS的发生就已启动，随着血糖的增高，进展加速[17]。这可能使得DM组中存在部分患者其CAD在未确诊之前就已存在发展趋势，导致DM组血糖血脂水平受控制程度较并发组低。本项研究主要讨论GA对T2DM并发CAD的相关性，受收集病例数限制，尚无法充分讨论GA是否成为T2DM并发CAD的影响因素，需后期大量的病例收集，进一步探讨。在未来将继续关注于GA对T2DM并发CAD的趋势研究中，对研究对象选择分组进行大量前瞻性实验。

对于糖尿病患者，除了要控制血糖外，还需预防心血管并发症。因此寻找T2DM早期的心血管疾病监测指标，指导临床治疗方向具有重要意义。综上所述，本研究以GA为切入点，发现GA对T2DM并发CAD存在显著相关。因此在临床上，应于T2DM早期就监测与HbA1c、Glu高度相关的GA水平，筛选潜在CAD患者及早治疗。此外研究发现apoA是T2DM并发CAD的保护因素，Hcy是危险因素，联合Hcy、apoA的变化有助于提高筛选的准确性，辅助临床医生对T2DM患者的发展及转归判定。筛选T2DM患者中GA水平变化显著的CAD高危病人，不仅能够针对性治疗改善患者症状，还能及时干预降低CAD的发病率，对提高患者生活质量具有重要的意义。