PROM孕妇血清IL-6、LBP、IL-1及G-CSF水平的变化与发生绒毛膜羊膜炎的关系

王丽萍，王淑，胡虹宇，王彦英，邵永玲，李冰，周丹

(濮阳市第三人民医院产科，河南 濮阳457000)

绒毛膜羊膜炎是临床上胎膜早破的主要并发症，流行病学研究提示，绒毛膜羊膜炎的发病率可达233～452/10万人左右[1]。在合并有细菌性阴道炎或者自身免疫力异常的患者中，绒毛膜羊膜炎的发生率可进一步上升[2]。现阶段临床上对于绒毛膜羊膜炎缺乏可靠的诊断学指标，患者的生命体征、临床症状及体征等虽然能够有助于诊断，但其对于疾病早期的筛查价值较低。血清感染性指标的研究，能够在辅助诊断绒毛膜羊膜炎的过程中发挥一定的作用。白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）的表达变化能够诱导患者体内炎症细胞的浸润，增加炎症反应对于胎膜的损伤[3]；粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）的表达浓度变化，能够诱导患者体内的中性粒细胞或者单核细胞的激活，增加宫腔感染的风险[4]；脂多糖结合蛋白（lipopolysaccharide binding protein，LBP）的变化，能够促进细菌脂多糖对于胎盘、胎膜组织的损伤，提高绒毛膜炎的发生率。为了进一步评估IL-6、LBP、IL-1及 G-CSF在发生了绒毛膜炎的PROM患者中的表达情况，从而为疾病的血清学筛查提供理论前提，本次研究选取我院2015年2月-2017年5月收集的PROM组孕妇120例，探讨了不同指标的表达，报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2015年2月-2017年5月收集的PROM组孕妇120例（PROM组）、同期正常足月妊娠孕妇60例（对照组）。PROM组，孕妇年龄 23～36 岁，平均 28.2±3.3 岁；孕次 1～4 次，平均 1.9±0.7 次；产次 0～2 次，平均 0.9±0.5 次。 对照组，孕妇年龄 22～36 岁，平均 28.0±3.7 岁；孕次 1～4次，平均 2.0±0.7 次；产次 0～2 次，平均 1.0±0.5 次。两组患者的年龄、孕次、产次比较，差异无统计学意义，具有可比性。

纳入标准：⑴PROM的诊断标准参考中华医学会制定的标准[5]；⑵孕妇年龄22～36岁；⑶绒毛膜羊膜炎的诊断标准参考中华妇产科学的临床诊断标准；⑷纳入孕妇均为单胎、头位，在我院产科分娩；⑸本研究获得孕妇本人的知情同意。

排除标准：⑴既往伴有妇科炎症、传染性疾病；⑵妇科肿瘤疾病；⑶近期使用抗菌药物治疗；⑷既往具有不良孕产史（先天畸形、宫内死胎、宫内生长受限等）；⑸宫颈机能不全；⑹产道畸形；⑺伴有妊娠合并症（妊娠糖尿病、妊娠高血压等）。

1.2 指标检测方法 采用全自动生化法检测IL-6、

IL-1，检测仪器为MAGLUMI全自动生化分析仪及其配套试剂。采用双抗体夹心酶联免疫吸附法检测LBP及G-CSF，检测仪器为美国Bio-Bad全自动酶标仪，试剂盒购自南京建成生物工程研究所，严格按照试剂盒说明书操作。

2 结果

2.1 两组孕妇的基础资料比较 PROM组孕妇的取血孕周、分娩孕周、新生儿5min Apgar评分、新生儿体质量均显著的低于对照组（P＜0.05）；PROM组孕妇的宫颈扩张、宫颈长度、绒毛膜羊膜炎发生率均显著的高于对照组（P＜0.05）；见表 1。

表1 两组孕妇的基础资料比较

2.2 两组孕妇的血清IL-6、LBP、IL-1及G-CSF水平比较 PROM组孕妇的血清IL-6、LBP、IL-1及G-CSF水平均显著的高于对照组（P＜0.05）；见表2。2.3发生绒毛膜羊膜炎的PROM孕妇的血清IL-6、LBP、IL-1及G-CSF水平比较 发生绒毛膜羊膜炎的PROM组孕妇的血清IL-6、LBP、IL-1及GCSF水平均显著的高于未发生绒毛膜羊膜炎的PROM 孕妇（P＜0.05）；见表 3。

3 讨论

感染性因素、机械性应力的刺激等，均能增加胎膜早破和早产的风险。特别是在合并有阴道链球菌等病原体感染的人群中，胎膜早破的发生风险更高[6]。长期的临床观察发现，胎膜早破导致的绒毛膜羊膜炎能够显著增加孕产妇不良临床结局的发生风险。绒毛膜羊膜炎的发生能够增加新生儿窒息、脑瘫痴呆的可能，增加产褥期感染、晚期产后出血的发生率[7，8]。现阶段临床上缺乏对于绒毛膜羊膜炎发生的早期评价指标，虽然包括C反应蛋白（CRP）等能够提高绒毛膜羊膜炎的筛查水平[9]，但一项汇集了118例绒毛膜羊膜炎的血清学诊断分析可见，CRP等炎症性指标诊断绒毛膜羊膜炎的特异度不足30%，漏诊率较高，可达30%以上[10]。寻找可靠而有效的血清学诊断指标，从而提高疾病的早期诊断水平，对改善绒毛膜羊膜炎患者的临床预后具有重要的意义。

IL-6、IL-1作为白细胞介素家族成员，其能够通过增加下游单核细胞的富集，促进其对于绒毛膜间质细胞的浸润，从而导致绒毛膜羊膜炎的发生。IL-6、IL-1对于自然杀伤性T淋巴细胞的诱导激活作用，能够导致患者体内的氧化应激损伤、线粒体损伤的发生，促进其对于宫腔内胎儿及胎盘血管的毒性作用[11]；G-CSF作为重要的粒细胞趋化因子，其对于巨噬细胞或者单核细胞的激活，能够增加炎症因子的释放，导致胎盘血管内皮细胞的凋亡，增加了绒毛膜滋养层细胞的损伤风险；LBP作为脂多糖，其对于细菌感染过程中致病颗粒的释放具有重要的促进作用，能够增加瀑布式炎症反应范围，促进炎症信号通路的激活[12]。

表2 两组血清IL-6、LBP、IL-1及G-CSF水平比较（±s）

表2 两组血清IL-6、LBP、IL-1及G-CSF水平比较（±s）

组别 n PROM组对照组120 60 t值 P值IL-6（ng/ml） LBP（ng/ml） IL-1（pg/ml） G-CSF（pg/ml）66.5±18.2 44.1±9.6 8.924＜0.001 115.1±22.9 66.4±12.0 15.433＜0.001 155.3±49.2 76.0±18.6 12.048＜0.001 104.3±34.1 80.4±22.0 4.936＜0.001

表3 发生绒毛膜羊膜炎的PROM孕妇的血清IL-6、LBP、IL-1及G-CSF水平比较（±s）

表3 发生绒毛膜羊膜炎的PROM孕妇的血清IL-6、LBP、IL-1及G-CSF水平比较（±s）

感染情况 n绒毛膜羊膜炎未发生绒毛膜羊膜炎t值P值43 77 IL-6（ng/ml） LBP（ng/ml） IL-1（pg/ml） G-CSF（pg/ml）78.4±15.5 59.7±12.7 7.138＜0.001 152.8±21.4 98.0±16.8 15.502＜0.001 183.4±44.3 138.2±38.0 5.883＜0.001 128.0±31.6 95.9±22.8 6.418＜0.001

本次研究发现胎膜早破孕产妇的宫颈扩张较为明显，宫口逐渐开大，同时患者的绒毛膜羊膜炎的发生率也明显上升，胎膜早破并发绒毛膜羊膜炎主要由于病原体致病颗粒成分的释放，从而诱导了体内的炎症反应有关。在胎膜早破组孕产妇中，IL-6、LBP、IL-1 及 G-CSF 等血清学指标的上升较为明显，提示了不同的血清炎症因子指标均参与到了胎膜早破组孕产妇的早期感染过程，在发生胎膜早破时，由于阴道内菌群的逆行性感染等因素，导致宫腔感染、胎儿宫内感染等的风险明显上升，而上升的IL-6、LBP、IL-1及G-CSF则可以诱导单核细胞或者中性粒细胞的富集，增加感染的程度，并促进不良孕产妇临床结局的发生。白艳艳等[13]研究者认为，在胎膜早破6～8h内，即可出现显著的IL-6等细胞炎症因子的表达上升，同时胎膜早破的时间越长，血清中IL-6、IL-1等炎症因子的上升越为明显。在发生了绒毛膜羊膜炎的患者中，IL-6、LBP、IL-1 及 G-CSF 的表达水平上升较为明显，提示相关指标可能在早期诊断绒毛膜羊膜炎的过程中具有一定的参考价值，从原因上分析，IL-6、LBP、IL-1 及 G-CSF 等指标的上升对于患者绒毛膜羊膜炎的发生促进作用，主要与下列两个方面因素有关[14，15]：⑴IL-6、IL-1 的上升能够增加绒毛膜滋养细胞的线粒体损伤，促进巨噬细胞对于滋养细胞的吞噬作用；⑵LBP及G-CSF的表达上升，能够导致患者体内的炎症因子在蜕膜或者胎膜部位的富集，增加炎症介质在胎盘组织中的播散。但部分研究者探讨了相关病例，并不认为G-CSF等的表达与绒毛膜羊膜炎具有一定的关联，存在相关差异可能与胎膜早破的时间不同、部分患者有抗感染治疗病史等有关。

综上所述，IL-6、LBP、IL-1 及 G-CSF 在胎膜早破或者合并有绒毛膜羊膜炎的患者上升显著，其可能作为临床上诊断绒毛膜羊膜炎的潜在参考指标。