CEA、NSE、CYFRA21-1、ProGRP 联合检测在肺癌诊断中的临床价值

何华 ，胡诚 ，钟田雨 ，胡蓉 ，黄俊云 ，陈晓红 ，金晴 ，李涛 ，江丽霞

(1.赣南医学院第一附属医院检验科，江西 赣州 341000；2.赣南医学院第二附属医院呼吸科，江西 南康 341400)

我国恶性肿瘤性疾病中肺癌居首位，肺癌的5年生存率低于15%，肺癌的生存率主要取决于组织学类型和肿瘤分期，早期诊断的患者5年生存率高达80%[1，2]。不同肺癌的组织学类型在临床表现、治疗方法和治疗效果上均不相同，因此预后差异巨大[3]。从临床治疗角度出发，结合生物学特性可将肺癌分为两大类：小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），非小细胞肺癌组织学上分类以腺癌、鳞癌居多。因为这两大类肺癌的治疗和预后不同，早期诊断和早期治疗是目前预防肺癌发生和降低病死率的最有效办法[4，5]，血清学肿瘤标志物在肿瘤的早期诊断、治疗效果及预后评估等过程中发挥了重要作用。本文探讨CEA、CYFRA21-1、NSE、和ProGRP联合检测在诊断肺癌中的价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年1月至2017年12月在本院呼吸科住院的患者经病理确诊618例肺癌患者，其中腺癌患者342例（男性221例，女性121例，中位年龄60岁）、鳞癌患者184例（男性 128例，女性56例，中位年龄58岁），小细胞肺癌患者92例（男性64例，女性28例，中位年龄62岁）和101例肺良性疾病患者（肺炎、支气管哮喘、肺部结节、支气管囊肿等）（男性60例，女性41例，中位年龄65岁），83例表面健康者 （男性55例，女性28例，中位年龄56.5岁）、（排除肝肾功能障碍、呼吸系统疾病、胸片检测异常、心电图异常），作为共同对照组进行研究入选肺癌患者（均为初诊患者，未经化疗、放疗等治疗），所有研究对象均取得其知情同意。5组受试者年龄(差异无统计学意义（P均＞0.05）。

1.2 检测方法 所有入选组均空腹静脉采血3ml，分离血清，使用罗氏全自动电化学发光仪Cobas8000 检测血清 CEA、CYFRA21-1、NSE 和ProGRP水平，试剂、校准品和质控品为罗氏配套产品， 阳性 Cut-off值采用 CEA＞6.5ng/ml，NSE＞16.3ng/ml、CYFRA21-1 ＞3.3ng/ml、ProGRP ＞77.8pg/ml。敏感度=（肺癌组肿瘤标志物阳性例数/肺癌组检测肿瘤标志物总例数）×100%；特异度=（对照组肿瘤标志物阴性例数/对照组检测肿瘤标志物总例数）×100%。

1.3 结果分析 所有数据均采用SPSS 20.0软件进行统计分析。连续变量作正态性检验，显示各组数据呈非正态分布，故采用四分位数M(P25，P50，P75)描述，多组间比较采用方差分析，多组间中的2组间比较采用SNK-q检验，计数资料以例数或百分率表示，多组间中的2组比较采用Fisher检验，P＜0.05表示有统计学意义，诊断效能评价指标以敏感度、特异性表示。

2 结果

2.1 5组4项肿瘤标志物水平比较 肺腺癌和肺鳞癌相比，血清CEA水平有统计学差异（P＜0.05)，肺腺癌和肺小细胞肺癌相比，血清CEA、NSE、Pro-GRP水平有统计学差异(P＜0.05)，肺鳞癌和肺小细胞癌相比，血清CYFRA21-1、ProGRP水平比较差异有统计学意义(P＜0.05)。肺部良性疾病对健康对照组比较差异有统计学意义。见表1。

2.2 腺癌组、鳞癌组、小细胞肺癌组及肺良性疾病血清各肿瘤标志物阳性率比较 由结果可知，腺癌患者血清CEA水平明显高于鳞癌和小细胞肺癌，差异有统计学意义(P＜0.05)，CYFRA21-1在鳞癌检测的敏感性高于其他类型肺癌，NSE和ProGRP对小细胞肺癌检测的敏感性高于其他类型肺癌。见表2。

2.3 单一血清肿瘤标志物与联合检测比较 数据显示血清 CEA、CYFRA21-1、NSE、和 ProGRP 四种肿瘤标志物联合检测诊断肺腺癌、肺鳞癌、小细胞肺癌的灵敏度可提高为85.38%、86.95%、94.56%，联合检测的灵敏度明显的要高于单一检测。由此可见联合检测，可显著提高肺癌诊断的敏感性和有效性，与单项检测相比，灵敏度、准确度更高，不过特异度偏低，本实验室结果与相关报道相符[6]。见表3。

表1 各组血清CEA、CYFRA21-1、NSE、和ProGRP水平比较

表2 不同肿瘤标志物对不同类型肺癌检测的阳性率比较[n(%)]

3 讨论

肿瘤标志物在临床中是以酶、激素以及代谢产物等存在的，其主体则为肿瘤细胞，向组织中充分发挥自身的作用，在正常人体中具有较低的含量水平，然而在肿瘤组织中其肿瘤标志物具有较高的含量水平[7]。在肺癌发病初期，由于患者初期症状并不显著，没有较强的典型性，因此具有漏诊以及误诊现象，从而使得患者错失了最佳的治疗时机[8]，临床常采用多项血清指标联合检测为疾病初步诊断提供依据[9-11]。 本文探讨 CEA、CYFRA21-1、NSE、和ProGRP联合检测在诊断肺癌中的价值。

表3

CEA主要存在于癌组织和胚胎组织中，虽然CEA升高对于肿瘤的特异性不高，但健康及良性病变者的血清CEA含量基本不会超过10ng/ml[12]，且多项研究发现腺癌的CEA阳性率明显更高，本实验室结果与相关报道相符（P＜0.05），因而CEA仍然是重要的辅助性肿瘤标志物。CYFRA21-1是细胞角蛋白19的可溶性片段，是肺泡上皮细胞凋亡碎片角蛋白经降解后进入血液的可溶性物质，是NSCLC、肺鳞癌的相关肺癌的特异性肿瘤标志物，本文数据显示肺鳞癌患者血清中CYFRA21-1水平显著高于SCLC，对肺鳞癌的敏感性和特异为77.17%和83.17%，这也说明CYFRA21-1在肺鳞癌的临床诊断中具有指导意义。NSE是烯醇化酶的同工酶，为神经组织特有，存在神经元和神经内分泌细胞内特有的一种酸性蛋白酶，是神经母细胞瘤的肿瘤标志物，也是小细胞肺癌较敏感、特异的肿瘤标志物之一，但是标本的保存温度、时间、溶血对血清标本中NSE结果存在明显的的影响[13]。1994年Miyake等首次证明ProGRP是一种结构更稳定及半衰期较长的GRP前体，是带有信号肽的蛋白质裂解产物[14]，是SCLC特异性肿瘤标志物，因其在血液中含量稳定，受外在因素的干扰小，所以近年来成为小细胞肺癌早期诊断最好的标志物的新型肿瘤标志物，数据统计ProGRP水平在小细胞肺癌组显著高于鳞癌和腺癌组，但临床应用ProGRP用于SCLC的诊断、判定疗效和复发时，应注意肾功能损害对血清ProGRP水平的影响[15]。4项检测指标联合诊断，能筛查出绝大部分的肺癌患者[16]，诊断灵敏度明显高于其他单项诊断的灵敏度。指标覆盖肺癌的常见类型即小细胞肺癌和非小细胞肺癌，大幅提高肺癌的检出率，减少漏诊率。

本研究结果显示，由于肺癌组织病理的多样性，对肺癌的早期诊断目前尚无敏感度与特异度均较高的肿瘤标志物，可联合检测血清肿瘤标志物能够明显提高肺癌临床提高检测效能与准确性，检测阳性率较高，检测效果理想，值得推广应用。