围术期异体输血对食管癌患者预后的影响

陈玉娟，王娜

(福建省肿瘤医院，福建医科大学附属肿瘤医院输血科，福州 350014)

食管癌(Esophageal carcinoma，EC)是一种常见的上消化道恶性肿瘤，占食管肿瘤的90%以上，其发病率和死亡率分别位于全球癌症的第9位和第6位[1]。现阶段手术切除是食管癌治疗的主要首选治疗方法，由于食管癌手术过程中创伤较大出血较多[2]，同时肿瘤本身引起的梗阻、出血和狭窄等常常导致患者有不同程度的贫血，因此围术期输血是部分食管癌患者手术期间的重要治疗手段之一。近年来许多文献报道显示肿瘤患者围术期输血促进恶性肿瘤的术后复发，影响肿瘤患者的术后生存期[3-5]；但也有报道显示围术期输血与食管癌患者术后远期预后没有显著相关性[6]。针对此争议，本研究对在我院住院手术的304例食管癌患者的病历资料进行回顾性分析，探讨食管癌患者接受围术期输血对其术后生存率的影响，为制定临床治疗方案提供一定的参考。

1 资料和方法

1.1 资料 2010年1月至2011年12月福建省肿瘤医院食管癌专业组行根治性手术治疗304例食管癌病人，有完整临床资料男215例，女89例，平均年龄（50.42±9.11）岁。Ⅰ期39例，Ⅱ期112例，Ⅲ期153例（TNM分期法，见1.2.3）。

同时记录患者的手术治疗情况 （包括手术类型、手术方式、手术前后放化疗、术中出血情况及是否输血等）；肿瘤情况（包括类型、位置、大小、分化程度、转移情况等）；实验室检查：Hb、PLT、APTT、PT、INR、FIB、TT、DD、肿瘤标志物、输血前Hb、输血前 PLT、输血前 PT、APTT、INR、FIB。 近期恢复指标：ICU住院日、手术当次总住院日、术后并发症。远期预后指标：半年、一年、三年和五年生存率。

1.2 研究方法 采用回顾性研究，收集病人基本信息、临床资料，对研究对象进行电话随访，以病人手术日为起点，至病人复发、死亡或5年未复发为终点。

1.2.1 合格研究队列入组标准 入选者不限年龄、性别；病理证实为食管癌；首次行食管癌根治术手术治疗；符合本研究治愈性切除标准。

1.2.2 本研究人群排除标准 确诊非食管癌患者或同时合并其他恶性肿瘤者；癌肿破裂者；非首次原发性食管癌切除术；肿瘤不能完全切除或术中需切除其他脏器者；术后一个月内复发者；术后一个月内失访者；围术期死亡患者；

1.2.3 TNM分期标准 采用2009第七版的食管癌TNM分期标准。

1.3 统计学方法 采用20.0软件进行统计分析。采用 χ2检验、Kaplan-Meier曲线、Log-Rank 检验和COX回归法进行分析。P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 临床指标

2.1.1 研究对象一般情况比较 两组患者一般情况比较可以看出，两组患者年龄、术前血红蛋白水平和PLT水平比较差异显著，比较有统计学意义（P＜0.05）；两组患者性别、吸烟情况、高血压发生情况、术前是否放化疗、术后放疗、化疗、术后CIK治疗、术前PT、术前白蛋白水平和术前血肌酐水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 研究对象一般情况比较

2.1.2 肿瘤临床病理特征 比较两组患者肿瘤临床病理特征发现，两组患者在肿瘤大小、TNM分期方面比较差异显著，比较有统计学意义（P＜0.05），而患者肿瘤部位、分化程度、远处器官转移等比较差异没有统计学意义（P＞0.05），见表 2、表 3。

2.2 两组患者ICU住院天数、术后感染情况、总住院时间比较 两组患者入住ICU时间输血组为（5.12±3.07）d，非输血组为（5.01±2.94）d，两组比较差异没有统计学意义；住院时间比较输血组为（22.35±10.23）d， 非输血组住院天数为 （19.27±10.79）d，2组比较无统计学差异；两组患者术后感染情况比较差异无统计学意义；见表4。

表2 食管癌临床指标与围手术期输血的关系

表3 围手术期输血与肿瘤分期

表4 两组患者ICU住院天数、术后感染、总住院时间比较

2.3 生存分析 304例入组食管癌患者在随访期内死亡 98 例，平均生存时间为（46.21±19.57）月，1、3和5年总生存率分别为90.8%、74.6%和62.4%，其中输血组患者的平均生存时间为 （40.15±11.46）月，非输血组的平均生存时间为（50.64±10.27）月，2组间差异有统计学意义。

单因素生存分析提示未输血与输血组患者预后比较差异无统计学意义(P＜0.05)。见图1。

图1输血组和非输血组食管癌患者的预后

输血量＜2U、3～4U、＞4U 的患者中位生存时间分别为49、46、42个月，但三者生存率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。见图2。

不同TNM分期患者的预后输血组和非输血组差异明显(P＜0.05)。见图3。

图2不同输血量食管癌患者的预后

2.4 Cox回归模型多因素分析 把年龄、肿瘤大小、TNM分期、术前是否贫血、围术期输血情况纳入Cox回归模型进行分析，结果显示肿瘤大小、TNM分期、围术期是否输血及输血量对食道癌患者术后生存的影响差异有统计学意义(P＜0.05)，是影响食道癌患者术后生存的重要因素。肿瘤＞5cm的患者死亡风险相对于肿瘤＜5cm的HR为2.54(95%CI为1.09～5.88)；TNM分期III的患者死亡风险相对于TNM分期I、II的患者的HR为2.16(95%CI为1.21～3.94)；围术期输血患者死亡风险相对于未输血者的 HR 为 3.11(95%CI为，1.34～4.98)；围术期输血＞2U患者死亡风险相对于输血＜2U者的HR 为 2.03(95%CI为 1.89～4.55)；见表 5。

3 讨论

图3不同TNM分期输血组和非输血组食管癌患者的预后

表5 多变量COX回归分析结果

食管癌患者往往合并有不同程度的贫血，因此患者围术期接受输血比较常见[7]。尽管近年来随着手术技术的改进、手术器械的更新和管理的提高，围术期输血率有所下降，但报道显示食管癌患者围术期输血的发生率仍然较高[8，9]。输血对于食管癌伴有贫血病人的外科治疗有重要的价值，可有效地补充血容量、改善循环、增加携氧能力，改善病人一般情况，保证手术治疗的安全并促进病人的康复，但同时也会影响患者的预后情况[10]。有关食管癌患者围术期输血对其手术后效果及患者近远期预后的影响的研究较少，研究结果也尚未完全统一，较多学者研究认为围术期异体输血影响肿瘤患者的预后与抑制免疫系统功能有关[11]。且术中输血量是影响患者预后的独立因素[12-15]，但也有报道认为目前并未有充足的证据显示围术期输血与肿瘤患者的预后存在直接相关性[16]，不同研究病人纳入标准不同，可能是导致结果分歧的主要因素。

在本研究中，我们发现食管癌患者围术期接受异体输血的比例较高，46.05%(140/304)患者需输血，53.95%(164/304)的食管癌患者未接受围术期输血。杨刚华研究发现食道癌患者围术期接受输血的患者为48.41%，这与本研究结果基本一致[17]。

有学者对胃癌根治术患者的病历资料进行回顾性分析发现，围手术期是否需要接受异体输血与患者年龄、术前患者是否贫血及手术持续时间等因素相关。与上述研究结果一致，本研究结果显示年龄、术前血红蛋白水平、PLT水平、病人肿瘤大小、TNM分期等是食管癌患者围术期是否接受异体输血的危险因素。年龄大的患者、术前贫血的患者、PLT水平较高、肿瘤直径＞5cm的患者接受围术期输血的几率较大。

另外有研究认为肿瘤患者围术期接受输血的几率和输血量随着肿瘤直径增大、TNM分期增加以及肿瘤侵袭程度增加而显著升高。本研究结果并未发现肿瘤的组织学分级、肿瘤侵袭程度增加、淋巴结切除数目增多与围术期输血存在相关性，这可能与本研究病例数相对较少、研究中未排除其他诸如术前放化疗等混杂因素等有关。中晚期肿瘤患者一般情况较差、手术范围较大、术中失血较多，因此许多患者围术期需要接受输血。

临床研究指出围手术期输血促结肠癌，肺癌、乳腺癌及肾癌等恶性肿瘤患者术后的复发并降低患者5年生存率，促进结肠癌患者的肝转移和肝癌细胞的血行播散和远处转移，并且输血的量与生存期成负相关[18-20]。本研究结果也发现食管癌患者围术期是否接受输血与患者的年龄、术前贫血情况、肿瘤TNM分期等具有相关性，且围术期输血是影响食道癌患者预后的独立因素。这与上述研究结果一致。可以看出，围术期输血增加了食管癌患者肿瘤复发的机会，降低了生存率，对患者的近、远期疗效均有影响。

围术期输血能改善肿瘤患者的贫血症状和生活质量，但却不能提高患者的疾病预后，甚至影响了其术后生存率。异体血的输入可能降低了患者的免疫功能，从而导致肿瘤复发。有学者指出食管癌患者围术期输异体血后，外周血体液免疫指标IgG、IgA、IgM水平持续下降，提示机体B细胞产生抗体减少，而T淋巴细胞亚群CD3、CD4水平明显降低，CD8和CD4+/CD8+水平则显著上升[21]。进一步研究发现食管癌围手术期输异体血造成免疫抑制的原因是IFN-γ和TNF-α的降低，降低的原因是因为IL-10升高[22，23]。除此之外输血会导致NO生成减少，继而使具有细胞毒作用的OH和NO2减少，杀伤肿瘤细胞和病原微生物能力降低。

本研究结果显示，围手术期输血尤其是术中输血对患者预后的不良影响较大，这与相关研究结果一致。因此，对围术期贫血患者可采取其他方式尽量纠正其贫血，如补充铁剂、叶酸等，也可应用促红细胞生成素来纠正贫血。术中应仔细操作，缩短手术时间，减少出血，尽可能避免异体输血，如确需输血，则应尽量使用去白红细胞制品，并增加术中自体血回输比例。本研究还观察到输血量与病人预后的相关性，因此临床手术过程中尽可能减少输血，如果必须输血，也应控制输血量。

综上所述，食管癌患者围手术期异体输血是影响患者术后生存的独立预后因素，应谨慎对待食管癌患者围手术期输血，尽可能避免。

由于研究条件和水平所限，本研究尚存在很多不足之处，如纳入样本量少，对围术期患者一般资料及手术资料的收集不够全面，对输血具体量化后对患者预后的影响分类还可进一步细化等，今后将扩大样本量，更加全面的对患者的临床资料进行收集分析，同时试图在围术期异体输血影响食道癌患者预后的原因方面进行进一步探讨。