温肾健脾汤治疗化疗相关性血小板减少临床研究*

王 静，宋 娜，孟令占，赖宗浪

重庆市中医院(重庆400021)

化疗是治疗恶性肿瘤的重要手段之一，但骨髓抑制是化疗最常见不良反应之一，且为很多方案的剂量限制性不良反应，如含紫杉醇、吉西他滨的方案[1]。化疗后骨髓抑制往往导致治疗失败或严重影响患者的生活质量，预防或减轻化疗药物的毒副反应是当前临床需要解决的重大问题[2]。中医中药在减轻放化疗毒副反应方面具有显著优势，针对化疗后骨髓抑制，目前常采用的方法有中药内服、静脉输液、中医外治等；本文观察了温肾健脾汤防治吉西他滨联合顺铂所致血小板减少的临床研究。

资料与方法

1 一般资料 选取2017年3月至2018年8月在重庆市中医院肿瘤科住院的恶性肿瘤患者作为研究对象，将符合应用吉西他滨联合顺铂方案化疗后出现血小板减少的肿瘤患者按照随机数字表法分为治疗组和观察组。治疗组：30例，男性12例，女性18例；平均年龄(63.35±10.78)岁；其中肺鳞癌18例，宫颈鳞癌4例，口腔癌3例，胰腺癌5例。对照组：30例，男性11例，女性19例；平均年龄(64.32±11.64)岁；其中肺鳞癌19例，宫颈鳞癌6例，食管鳞癌2例，胰腺癌3例；两组患者在疾病、性别、年龄、既往化疗周期等方面比较差异均无统计学意义(P>0．05)，具有可比性。

纳入标准：有明确的恶性肿瘤病史；入院行吉西他滨联合顺铂方案化疗；所有入组肿瘤患者化疗前>100×109/L，且预计生存期≥3个月；化疗后均出现血小板<100×109/L。中医辨证符合脾肾两虚证：中医证候诊断标准参照国家中医药管理局发布《中医病证诊断与疗效判定标准》(ZYT001.9-001.9-94)及国家技术监督局发布《中医临床诊疗术语症候部分》(GB/T16751.2-1997)制定；所有入组患者中医辨证分析均属脾肾两虚证；主症：腰膝酸软；大便溏薄；舌质淡，苔白，脉沉细。次症：食后腹胀，脘闷不舒；食欲不振；畏寒肢冷；气短乏力；凡具备主症3项，或主症前2项和次症2项，即可诊断为脾肾阳虚证。本研究经患者知情同意并获得本院伦理委员会审批。排除标准：本次入院前已存在严重心、肝、肾等功能障碍者；免疫性血小板减少症或脾功能亢进导致血小板减少；患者在治疗期间依从性较差，未按规定口服药物和随访；中医辨证不属于脾肾两虚证。

2 治疗方法

2.1 治疗组：采用GP方案化疗，吉西他滨1000 mg/m2，静脉注射，第1天、第8天加顺铂注射液25 mg/m2，化疗周期21 d。化疗后第1天、第4天、第7天、第10天、第14天常规检查血常规，如出现Ⅲ-Ⅳ度化疗后骨髓抑制，每天检查血常规；对于化疗后出现血小板<50×109/L，常规予以注射用重组人白介素-11升血小板，若血小板<10×109/L或伴有明显皮肤黏膜出血征象，及时予以申请血小板输注补充。一旦出现化疗后血小板减少，即予以口服温肾健脾汤。温肾健脾汤由以下药物组成：党参、黄芪、女贞子、菟丝子、仙鹤草、肉苁蓉、枸杞子各30 g，茯苓、鸡内金、杜仲各15 g，干姜10 g。每剂中药用冷水300 ml浸泡30 min，煎25 min，取汁100 ml,再加水200 ml，煎20 min，取汁100 ml，共取汁200 ml，由重庆市中医院制剂室统一煎煮，真空包装。

2.2 对照组：在常规西医治疗基础上，采用楂曲汤作为安慰剂空白对照组，焦山楂30 g，神曲30个，煎煮方法同治疗组中药。

3 疗效评价标准 外周血血小板计数及血小板相关参数变化，分别检测治疗前、治疗后第1、4、7、10、14天的血常规中相关指标的变化。各组血小板出现最低值的时间；血小板计数升至正常所需时间及白介素-11所用支数；两组所需输注血小板的计数情况。

结 果

1 两组患者治疗后血小板计数比较 由表1可知，GP方案化疗相关性血小板减少，两组均在第4-7天后出现化疗后血小板减少达最低值；治疗组血小板最低值与对照组比较，血小板下降程度明显小于对照组，两组比较显示出统计学差异(P<0.05)；温肾健脾汤治疗化疗后血小板减少在第10～14天逐渐恢复至正常水平，对照组接近14 d以后才缓慢恢复至正常水平，血小板恢复时间也少于对照组。

2 两组患者治疗后血小板相关参数比较 由表2知，两组患者化疗后不仅出现血小板计数下降，也出现平均血小板体积(Mean platelet volume,MPV)，血小板压积(Platelet accumulation,PCT)，血小板分布宽度(Platelet distribution width,PDW)伴随下降；但温肾健脾汤可减轻血小板相关参数下降程度，在化疗第7天、第10天，温肾健脾汤组MPV上升程度高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗组中第7天及第10天的治疗组中MPV值也高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组化疗后血小板计数变化(×109/L)

表2 两组化疗后血小板相关参数变化

3 两组治疗后血小板指标及恢复情况 由表3可知，温肾健脾汤治疗化疗后血小板减少，可降低血小板减少所致出血风险，白介素-11皮下注射针数24支及血小板输注次数4次也明显少于对照组的35支及8次，差异具有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组患者治疗后血小板指标及恢复情况

讨 论

吉西他滨为细胞周期特异性抗肿瘤药物，主要作用于G1/S期，目前广泛应用于恶性肿瘤的化疗方案中，既能单用，也可以联合其他化疗药物，均显示出良好的疗效[3]。吉西他滨的主要不良反应为骨髓抑制，化疗后骨髓抑制是其剂量限制性毒性；化疗后血小板减少的Ⅲ-Ⅳ度骨髓抑制常导致化疗无法耐受或导致剂量调整，降低疗效，且影响患者的生活质量，延长住院时间，增加患者负担[4]。西医针对化疗所致血小板减少，常采用重组人白介素-11，重组人血小板生成数或者输注血小板等方法进行治疗，因其副作用大，费用昂贵等原因，临床推广应用受到限制[5-7]。目前中医治疗化疗后骨髓抑制常采用中药口服，静脉输液及外治等方法，收效显著。于春凤等[8]观察了50例吉西他滨联合卡铂方案化疗所致血小板减少的患者采用参草颗粒口服，以养阴生津补血法为辨证施法可升高化疗后血小板计数，缩短血小板恢复时间，减少应用白介素-11。王晓凤等[9]通过实验证实注射用穿琥宁可加快动物模型外周血小板计数的回升速度、提高骨髓巨核细胞计数，对化疗相关性血小板减少小鼠的治疗有效。李波等[10]通过观察刺血拔罐法治疗30例化疗后血小板减少症患者，连续两个疗程后患者血小板回升速度快，并且经济简便，为治疗化疗后血小板减少症提供了新思路。

化疗后骨髓抑制的患者在临床上常表现为神疲乏力、头晕胸闷、食欲不振、恶心呕吐、畏寒怯冷，面色少华、腰膝酸软、双足痿弱、胸闷气短、浮肿等症状，符合中医脾肾阳虚的辨证。我科名中医孟令占主任医师在临床上常采用温肾健脾汤治疗化疗后骨髓抑制，疗效明确，方中药物主要为党参、黄芪、茯苓、女贞子、菟丝子、仙鹤草、肉苁蓉、鸡内金、枸杞子、杜仲、干姜。该方以健脾益气、温肾填精为法，重在温肾健脾，兼顾补髓填精，佐以活血益气之药，使补而不滞，以防留而为瘀。在辨证治疗时，尤应注意脾肾两脏之关系，脾为后天之本，肾为先天之本，脾之健运，有赖肾阳之温煦，肾气肾精之充沛，又需脾胃之补养。故治疗上以健脾为主时，不忘温肾，补肾为主时，不遗健脾。脾胃是气血生化之源，为后天之本，肾为先天之本，主藏精。肾中之精包括两个部分，先天继承的父母的合之精和后天脏腑之精，而脏腑之精主要来源于水谷之精，禀承的父母之精不能速补，必赖以后天水谷之精而补先天。方中重用健脾益气药物，使中焦康健，运化复故，水谷精微得化，气血得以滋生[11]。本方既补后天，又补先天，脾肾并补，对预防化疗后的骨髓抑制有着重要意义。

本文主要探讨温肾健脾汤治疗吉西他滨联合顺铂所致化疗后血小板减少的临床疗效，从化疗后血小板计数水平、血小板参数变化情况、最低血小板数值、血小板减少持续时间及治疗血小板减少所采用的方法等诸多方面，判断温肾健脾汤的临床疗效。经观察发现，温肾健脾汤可预防吉西他滨联合顺铂方案化疗所致血小板减少数目，减轻血小板下降程度及持续时间，并减少化疗后应用白介素-11药量及输注血小板次数；从血小板参数中也可发现温肾健脾汤能够促进血小板生成，提高外周血血小板计数及促进血小板恢复正常形态大小[12]。温肾健脾汤方中以四君子汤健脾益气为主，女贞子、菟丝子、枸杞子填补肾精为辅；肉苁蓉、杜仲、干姜温健肾阳，温补脾土；诸药相合，阴阳气血并补，且在补阴药中佐以少量补阳之品，取阳中求阴之意，更能防大队滋阴药滋腻碍胃之弊；鸡内金能健脾和胃，改善患者食欲，进而使患者进食增加，仙鹤草收敛止血，预防各种出血。本方从整体观念出发，根据骨髓抑制的发病特点和临床证候表现，抓住其脾肾两虚的病机特征，治则治法精当，通补兼施，以补为主。且选方用药毒性低，重补不重攻，以预防为主，这正体现了中医药治病时未病先防，既病防变的特点，在防治化疗后骨髓抑制方面有着一定的合理性和灵活性。