索非布韦联合利巴韦林治疗对丙型肝炎肝硬化患者肝功能及门静脉高压的影响

肖辉 彭飞 兰亚

肝静脉压力梯度(HVPG)≥6 mmHg的门静脉高压是丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染导致的肝硬化患者常见并发症。HVPG的升高可预测临床并发症和死亡的发生[1]。而HVPG降低20%以上或降低至12 mmHg以内可有效改善患者的生存率[2]。聚乙二醇干扰素和利巴韦林的联用能够有效降低HCV感染后失代偿性肝硬化患者的HVPG，但干扰素治疗在晚期肝硬化患者中的有效性和耐受性较差[3]。近年来出现的直接抗病毒药物(DAA)已被证实对治疗HCV具有较高的临床安全性和有效性，但DAA治疗后持续病毒学应答(SVR)的长期疗效仍未得到证实[4]。因此，本研究主要探讨DAA药物索非布韦联合利巴韦林对降低慢性丙型肝炎肝硬化患者HVPG的临床疗效和安全性。

资料与方法

一、临床资料

本院将于2016年8月至2017年6月期间前瞻性纳入了50例慢性丙型肝炎肝硬化患者。纳入标准：(1)年龄≥18周岁；(2)HCV慢性感染，HCV RNA≥103 U/mL；(3)HPVG>6 mmHg；(4)Child-Pugh评分5～6分的代偿期肝硬化或7～10分的失代偿期肝硬化；(5)预计生存期一年以上；(6)血红蛋白>100 g/L、血小板计数>50×109/L。排除标准：(1)合并乙肝或HIV感染；(2)甲胎蛋白>50 ng/mL；(3)门静脉血栓史；(4)免疫抑制剂药物使用史；(5)严重肝性脑病、肝肾综合征、肝肺综合征病史。本研究经本院伦理委员会审核通过，并经患者及家属书面签署知情同意书。

二、治疗方案及随访

通过随机数表，将所有50例患者随机分为实验组(25例)和观察组(25例)，其中实验组患者从入组后第一天开始接受索非布韦400 mg 1次/d和利巴韦林1 000 mg 2次/d治疗、并持续至24周，而观察组患者在接受12周的观察期后于第13周开始接受索非布韦和利巴韦林治疗、并持续至第24周；所有患者每2周进行一次门诊随访，随访内容包括有病史采集、体格检查、实验室检查等。

三、HVPG测量

HVPG的测量在入组前、入组后12周、入组后24周、以及治疗结束后12周随访时进行。具体如下：经右侧股静脉插管，进入下腔静脉经第二肝门处插入肝内静脉右支，证实导管前端已在肝静脉后，测其压力即为肝静脉游离压。将导管再深入插至肝静脉总末端，测其压力即为肝静脉楔压。HVPG=肝静脉楔压-肝静脉游离压。通过3次重复测量、取平均值。

四、主要评价指标和次要评价指标

以SVR-12为抗病毒疗效的主要评价指标，即治疗完成后的12周时HCV RNA阴性(HCV RNA <25 U/mL)。以治疗完成后的12周时的HVPG、Child-Pugh评分和终末期肝病模型(MELD)评分与基线水平的差异为次要评价指标。

五、统计学分析

结 果

一、两组患者的基线资料比较

观察组中有4例患者在前12周观察期内即退出本研究中，故剔除本研究中。25例实验组患者和21例观察组患者的年龄、性别、BMI、基线HVC RNA滴度、HVPG、Child-Pugh分级、MELD评分和肝功能等无统计学差异(表1)。

表1 两组患者的基线资料比较

二、疗效评估

所有46例随访患者的SVR-12率为71.7%(33/46)，Child-Pugh A级患者的SVR-12率为77.8%(14/18)，高于Child-Pugh B级患者的SVR-12率67.9%(19/28)，但无统计学差异(χ2=0.532，P=0.466)。其中Child-Pugh A级患者中有2例(11.1%，2/18)、Child-Pugh B级患者中有7例(25.0%，7/28)出现病毒学复发。实验组患者的SVR-12率为76.0%(19/25)、观察组患者的SVR-12率为66.7%(14/21)，但无统计学差异(χ2=0.490，P=0.484)。

三、HVPG动态监测

实验组患者经24周连续的索非布韦和利巴韦林口服治疗后，HVPG平均降低了(2.1±1.2) mmHg(P<0.05)，治疗结束后12周随访时进一步降低了(2.5±2.1) mmHg(P<0.05)。观察组患者经过前12周的观察期后，HVPG增加了(0.5±2.4) mmHg(P=0.213)，但经后12周的索非布韦和利巴韦林口服治疗后，HVPG较用药前降低(1.1±1.9) mmHg(P<0.05)、治疗结束后12周随访时进一步降低了(2.3±3.8) mmHg(P<0.05)。整体上，46例患者在治疗结束后12周随访时的HVPG较基线降低(2.4±3.2) mmHg(P<0.05)。

四、肝功能评分改变

在治疗期间，整体上MELD评分从基线的(10.6±2.8)，降至入组24周后的(10.5±3.2)(P=0.623)和治疗结束后12周随访时的(8.9±2.3)(P<0.001)，即治疗结束后12周随访时的MELD评分较基线水平降低(1.7±2.1)(P<0.001)。Child-Pugh评分从基线时的(7.0±1.45)，降至入组24周后的(6.4±1.5)(P=0.002)和治疗结束后12周时的(6.1±1.2)(P<0.001)，即治疗结束后12周随访时的Child-Pugh评分较基线水平降低(0.9±1.3)(P<0.001)。

五、不良反应评估

共有10例患者出现不良反应，包括皮肤红斑、恶心呕吐、头痛、失眠等，但无严重不良反应的发生。用药期间未出现患者因不良反应而中止用药事件的发生。

讨 论

索非布韦是一种核苷聚合酶抑制剂，通过与NS5B的正常底物竞争活性位点而插入到合成的核苷酸链中，使核苷酸链合成终止，从而起到抗病毒效应[5]。另外，索非布韦为口服制剂，可有效避免皮下注射引发的不良反应如皮疹、皮肤感染等。在本研究中，我们发现索非布韦与利巴韦林联用能够有效抑制HCV慢性感染的患者的HCV-RNA载量，口服治疗4周内即有91.3%的患者HCV-RNA阴性，并且在治疗完成后12周随访时的SVR-12率达71.7%。我们发现持续12周或24周用药患者的SVR-12率并无明显差异，提示说明索非布韦与利巴韦林的联合用药在用药早期即发挥强有效的抗HCV病毒效应、并能长期维持抗病毒效应。此外Child-Pugh B级患者的SVR-12率与Child-Pugh A级患者无统计学差异，提示索非布韦联合利巴韦林在肝功能分级为Child-Pugh B级的丙型肝炎患者中同样具有较高的临床有效性。

肝硬化后的门静脉高压引起的侧支循环血流增加可直接表现为食管胃底静脉曲张，在肝硬化代偿期和失代偿期均可发生，而HVPG的升高可用于预测肝硬化并发症的发生风险[6]。本研究中我们证实了索非布韦与利巴韦林联用能够有效降低患者的HVPG，并且在治疗结束后能够继续降低或维持患者的HVPG，有效减轻患者的门静脉压力而进一步改善肝功能。

以索非布韦为基础的无干扰素治疗HCV慢性感染的治疗相关的不良反应较轻，常见有疲劳、失眠、皮肤瘙痒、头痛等，但多数患者耐受性较好，因严重不良反应而中止治疗率较低(0%～5%)[7]。在本研究中，仅有10例患者在治疗期间出现皮肤红斑、恶心呕吐、头痛、失眠等轻度不良反应，中止治疗率为0%，患者的依从性较好。

综上所述，本研究证实了DAA药物索非布韦与利巴韦林联用能够有效降低慢性丙型肝炎肝硬化患者的HVPG和改善肝功能状态，并且能够在治疗后获得较长期的持续性病毒应答效应，具有较高的临床安全性和有效性。