经皮冠状动脉介入术后双联抗血小板药物致表浅轻微出血分析

双联抗血小板治疗(DAPT)是冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)经皮冠状动脉介入术(PCI)后的标准治疗方案。尽管相关指南不断修订[1-2]，但有关该方案抗血小板药物强度、用药持续时间、临床个体化治疗方面的意见仍不统一，学者们仍在探讨如何优化该方案，增加患者的临床获益，并减少出血风险。早期研究表明，PCI后根据血小板功能调整抗血小板药物的方案，并没有减少患者心血管事件的发生[3]。尽管有学者建议根据血小板功能以及基因检测结果指导P2Y12抑制剂的应用，但近期的指南认为，目前仍无可靠证据支持这种做法有助于进一步改善患者的临床结局，其推荐级别多为Ⅱb类[4-5]。PCI后DAPT最常见的出血表现是表浅轻微出血，在这种情况下，有关血小板功能检测意义及如何调整DAPT药物的报道较少[6]，本文就此问题进行分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象

分析2016年6月至2017年12月在周浦医院心内科因心绞痛、急性冠脉综合征行PCI的500例患者。所有患者均置入药物洗脱支架，术后服用阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d，观察表浅轻微出血的发生率及发生情况。表浅轻微出血定义为自发的体表皮肤瘀斑、口腔黏膜瘀斑、鼻黏膜渗血、结膜下出血。37例患者在PCI后出现表浅轻微出血，设为表浅轻微出血组；另从无表浅轻微出血患者中随机选取40例作为对照组。

1.2 相关生化指标检测

所有患者入院后常规检测血常规、血糖、血脂、肝肾功能、脑钠素等指标。

1.3 血栓弹力图(TEG)检测血小板功能

TEG 5000型凝血分析仪与检测试剂购自美国Haemoscope公司。二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板抑制率(ADP抑制率)用于监测氯吡格雷疗效，ADP抑制率≤30%提示治疗无效、30%～75%提示治疗起效、>75%提示治疗效果良好；花生四烯酸(AA)诱导的血小板抑制率(AA抑制率)用于监测阿司匹林疗效，AA抑制率≤50%提示治疗无效、50%～75%提示治疗起效、>75%提示治疗效果良好。

1.4 观察指标

记录患者表浅轻微出血的终止情况，阿司匹林和氯吡格雷的调整剂量、使用时间，心血管事件(包括再发心绞痛、再发急性冠脉综合征、心脏猝死等)的发生情况。

1.5 统计学分析

采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，非正态分布的计量资料采用中位数、四分位间距表示，组间比较采用t检验；计数资料以例和百分数表示，组间比较采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较

500例患者中，37例在PCI后出现表浅轻微出血，发生率为7.4%，患者体质量指数为(21.2±4.3)kg/m2，其中男性23例，平均年龄(73.6±10.2)岁，女性14例，平均年龄(66.3±10.8)岁。表浅轻微出血组与对照组患者冠心病相关危险因素如高血压、糖尿病、高脂血症等相当[7]，表浅轻微出血组患者平均年龄较大，体质量指数较低，与对照组比较差异有统计学意义(P均<0.05)，两组血小板计数、血红蛋白、尿素氮、肌酐、尿酸及脑钠肽的差异无统计学意义。见表1。

注：与对照组相比，(1)P<0.05，(2)P<0.01

2.2 PCI后表浅轻微出血情况、治疗及预后

37例表浅轻微出血患者中，肢体瘀斑27例，肢体瘀斑合并腹部瘀斑1例，腹部瘀斑2例，肢体瘀斑合并鼻黏膜渗血2例，鼻黏膜渗血1例，牙龈渗血1例，口腔内唇瘀斑1例，结膜下出血1例，左下肢反复瘀斑伴痰中轻微血丝1例。所有患者出血情况，AA抑制率，ADP抑制率，阿司匹林/氯吡格雷剂量调整情况见表2。所有患者通过血栓弹力图检查，未见阿司匹林、氯吡格雷抵抗，AA、ADP抑制率均在有效范围内。对于表浅轻微出血患者，均给予密切观察，并进行细致交流，以消除患者顾虑。在PCI后的12个月内，患者继续采用DAPT方案治疗，根据出血距PCI的时间，首先调整阿司匹林剂量至50 mg，仍有微小出血者，继续减量，必要时在PCI后的6个月内停药。如仍有出血，减少氯吡格雷剂量，可由75 mg/d减为50 mg/d，极端病例可继续减量。37例患者中，仅1例患者未调整双抗剂量，出血在1个月后消失，无相关心脑血管事件发生。

表2 PCI后表浅轻微出血调整双联抗血小板治疗药物病例分析

续表2 PCI后表浅轻微出血调整双联抗血小板治疗药物病例分析

注：ADP为二磷酸腺苷，AA为花生四烯酸；ADP抑制率≤30%为治疗无效，30%～75%为治疗起效，>75%为治疗效果良好； AA抑制率≤50%为治疗无效，50%～75%为治疗起效，>75%为治疗效果良好；治疗无效为0，治疗起效为1，治疗效果良好为2

3 讨论

PCI后应用DAPT的患者出现出血倾向，以轻微表浅部位出血最多见，本研究中表浅轻微出血的发生率为7.4%，说明PCI后采用标准DAPT的患者出现表浅轻微出血并不少见，尽管直接危害性不大，但可能会增加患者的心理负担。

国内外均有关于PCI后DAPT方案的指南和建议，但不同指南对DAPT的意见仍有所不同。2016年美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)冠心病患者DAPT指南建议：对于PCI后接受DAPT的患者，阿司匹林推荐剂量为每日81 mg(每日服用剂量范围为75～100 mg)；稳定性缺血性心脏病PCI后氯吡格雷至少服用6个月，有高危出血风险的患者3个月后停药；急性冠脉综合征PCI后氯吡格雷至少服用12个月，有高危出血风险的患者6个月后停药[8]。2016年中国经皮冠状动脉介入治疗指南中关于PCI后DAPT的建议[9]与美国ACC/AHA指南类似，推荐稳定型心绞痛患者PCI后接受6个月DAPT，对于有高危出血风险的患者，可考虑将DAPT缩短在6个月之内；对于急性冠脉综合征患者，推荐长期服用阿司匹林100 mg/d，并加用P2Y12受体拮抗剂治疗至少12个月，除非存在禁忌证，如出血风险较高[9]。但指南中对DAPT出血的具体问题讲述得不够详细。欧洲心脏病学会(ESC)的PCI后抗血小板治疗共识对DAPT后出血及干预的界限解释得最为详细：对于轻微出血(无需任何药物干预或进一步评估的出血)，如皮肤瘀点或瘀斑等，建议持续治疗，但应向患者充分沟通，告知DAPT依从性的意义，使其认识到治疗对预防心血管事件的重要性；对于小出血(任何需要医疗照顾但不需住院治疗的出血)，建议缩短DAPT的疗程；既能减少缺血事件也能减少出血风险的阿司匹林推荐剂量为75～100 mg/d[4]。

不同指南对于PCI后DAPT推荐的核心问题是药物的使用时间、药物的种类和剂量及个体化治疗。当患者有高危出血风险时，优先考虑缩短DAPT时间，其次是调整DAPT药物剂量。本研究发现，PCI后表浅轻微出血患者以肢体首发瘀斑最为多见，其他如眼球结膜下出血、鼻黏膜渗血、口腔黏膜及牙龈渗血等较少见，此类患者血栓弹力图检测提示AA、ADP抑制率与无出血对照组比较无明显差异。在本研究中，我们结合指南、患者临床诊断、冠状动脉病变严重程度、支架置入情况、PCI后发生表浅轻微出血时间等因素，决定是否改用单一抗血小板药物或减少DAPT的药物剂量；血栓弹力图的检测对调整DAPT 用药的指导意义有限。

中国冠心病患者PCI后的DAPT采用标准化剂量，每日服用阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg，1年后改用单一抗血小板药物；冠心病病情严重者、支架置入较多者DAPT的使用时间可延长，但如果治疗时间过长，出血风险会增加[9]。中国人整体身高、体质量指数均低于欧美国家人群，相对于AHA/ACC指南中阿司匹林81 mg/d(75～100 mg/d)的推荐剂量[8]和ESC指南中的75～100 mg/d[4]，中国指南中阿司匹林100 mg/d的推荐剂量偏大；而长期采用DAPT的PCI患者也存在对血小板反应的多样性，这是多种因素共同作用的结果，CYP2C19基因多态性只是次要的因素。目前，血小板功能学检测方法标准不统一[10]，东亚/中国人群中，CYP2C19基因慢代谢型较多，药物反应的个体差异大[11]，提示需行个体化抗血小板治疗[12]。在个体化抗血小板治疗中，诊疗医生起了决定性作用。对于PCI后最常见的表浅轻微出血患者，本研究在调整DAPT药物的基础上，谨慎调整药物剂量，首先减少阿司匹林的剂量，由100 mg减至75 mg,必要时减为50 mg；若仍有轻微出血，减少氯吡格雷剂量，由75 mg减至50 mg；若出血未终止，则停用阿司匹林，单独应用氯吡格雷，并根据出血情况，渐次减少其用量。表浅轻微出血患者一般1～3个月出血终止，极少部分患者的出血为一过性，但也有患者在减少抗血小板药物后，仍有持续或反复轻微出血，时间长达12个月以上。其中1例患者反复肢体瘀斑，无支气管炎病史，但反复咳嗽，痰中带少量血丝，后减停阿司匹林，并将氯吡格雷减至25 mg隔日1次，轻微出血才终止，随访3年，无相关心脑血管事件。

总之，我们在实践中体会到中国指南标准中阿司匹林100 mg/d的基础剂量偏大，对于高龄及瘦小患者，氯吡格雷剂量也有待商榷；对于PCI后DAPT药物改为单一抗血小板药物的时间，尽可能参照指南用到规定时间，必要时渐次减量，先减阿司匹林剂量，再减氯吡格雷剂量；必要时可提前改为单一抗血小板药物，以用氯吡格雷为主，可由75 mg/d减为50 mg/d，极端病例可继续减量。本研究为单中心研究，期待有更多的多中心数据和证据，以更好地指导国内PCI后DAPT。