以低钙惊厥为主要临床表现的DiGeroge综合征3例临床分析

赵少聪,李婉婉,孙晓敏

(郑州大学附属儿童医院/河南省儿童医院/郑州儿童医院儿科，郑州450052)

DiGeroge综合征是由于22q11.2染色体缺失所致心脏缺损、面部异常、胸腺发育不全、上颚畸形、甲状旁腺发育不良的一组临床综合征，现称为“CATCH”22-综合征。其临床表现多样，新生儿及婴儿期最常见的为心脏畸形，尤其是法洛四联征、圆锥动脉干畸形[1]，其次为反复感染、低钙抽搐，还有因面部畸形、生长发育迟缓就诊。临床大多数病例为部分DiGeroge综合征，即胸腺未受损害，其T细胞数量及功能正常，很少并发感染。少数病例为完全性DiGeroge综合征，即胸腺缺陷，其中部分患儿胸腺缺陷也非完全，免疫功能具逐渐好转趋势。但临床诊治中如遇到心脏畸形不明显,无特殊面容，以低钙抽搐来诊，容易漏诊DiGeroge综合征，为提高对该病的早期诊断，结合基因诊断结果，就近期确诊的3例DiGeroge综合征进行报道分析。

1 资料与方法

1.1一般资料 因低钙惊厥就诊的3例DiGeroge综合征患儿，男2例，女1例，年龄分别为21、51、30 d。

1.2方法 总结3例患儿的一般情况、入院前病程、临床症状及体征、实验室、影像学检测及SNP分型芯片检测、治疗、转归及分析可能影响预后的因素。

2 结 果

2.1临床表现及病史 3例患儿因“抽搐查因”入院，抽搐发作形式：手足抽动内收、头后仰，双侧凝视，口角抖动，每日发作3～5次，可自行缓解，发作间期患儿神志、吃奶正常。出生史：3例均为第1胎第1产，例1、例3足月顺产，例2因“胎位不正”足月剖宫产，出生后均无抢救史。入院查体：3例患儿中，例1、例3反应好，例2反应欠佳，易激惹。例1、例3发育正常，无特殊面容，例2枕秃明显，眼神呆滞。例2肺部听诊呼吸音粗，可闻及粗湿啰音，心、腹、神经系统查体均无异常。3例患儿抽搐间期四肢肌力、肌张力均正常。

2.2实验室检查 3例患儿均血清离子钙、血清镁、甲状旁腺素均明显偏低，而血清磷偏高。例2患儿白细胞总数不高，但中性粒细胞比例偏高，且粪便中可见成团白细胞，不排除肠道感染情况，见表1。体液免疫及细胞免疫检测中，例1患儿的免疫球蛋白及淋巴细胞免疫分析指标均基本正常，提示该患儿现无明显的免疫缺陷存在。而例2的淋巴细胞免疫分析提示总T淋巴细胞、CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞明显偏低，且免疫球蛋白也偏低，提示患儿细胞免疫及体液免疫均存在缺陷。例3患儿的总T淋巴细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞有偏低，免疫球蛋白基本正常，提示患儿存在部分性细胞免疫缺陷。见表2。

2.3影像学检查 胸部CT：例2双肺炎症，胸腺区未见明显胸腺组织，例1和例3主动脉弓旁可见小三角形胸腺组织影。甲状旁腺彩超：双侧甲状旁腺区未见典型腺体回声及占位性病变回声；例1、例2头部、甲状腺、腮腺MRI检查未见异常，例3无MRI检查；心脏彩超：例1卵圆孔未闭(2.5 mm)动脉导管未闭(2 mm)房间隔缺损(2 mm，继发孔，中央型)。例2各房室及房室间隔结构未见明显异常。例3室间隔缺损(2.5 mm，膜型)。心电图：例1 ST-T延长，提示低血钙。

表1 3例患儿性别、年龄实验室检查

血离子钙参考值：1.12～1.32 mmol/L；血清镁参考值：0.67～1.04 mmol/L；血清磷参考值：0.81～1.45 mmol/L；甲状旁腺素参考值：15～65 ng/mL；HPF：100倍放大倍数镜下；(-)：正常

表2 3例患儿的免疫学检测

淋巴细胞免疫分析：总T淋巴细胞参考值955～2 860/μL，CD4+T细胞参考值550～1 440/μL，CD8+T细胞参考值320～1 250/μL，B淋巴细胞参考值90～560/μL，NK细胞参考值150～1 150/μL

2.4基因检测 3例均采用人类全基因SNP分型芯片检测，检测芯片类型：HumanCytoSNP-12DNA Analysis BeadChip,例1、例2为22q11.2，分别存在2.56 M、2.57 M、2.60 M缺失。

2.5临床诊断及治疗 例1、例3 DiGeroge综合征(部分性)，例2 DiGeroge综合征(完全性)。3例患儿入院后均立即给予补钙、补镁治疗。但补充后复查血清离子钙未升至正常范围，波动在0.85～0.10 mmol/L，血镁升至正常，均未再抽搐。后继续给予补钙，补充骨化三醇，抗感染、静脉输注胸腺肽针治疗及营养支持。例2给予静脉用人免疫球蛋白针。

2.6临床转归及随访 3例患儿经治疗后均未再抽搐，肺部感染基本控制后出院继续口服药物治疗(口服药物为钙剂、骨化三醇、口服胸腺肽)。例1现随访2年，生长发育基本正常，易患上呼吸道感染，口服药物及静脉用抗感染药物可恢复。复查淋巴细胞免疫分析：总T淋巴细胞894/μL，CD4+T细胞504/μL，CD8+T细胞269/μL，B淋巴细胞1 228/μL，NK 377/μL，免疫球蛋白测定：IgG 4.04 g/L，IgA 0.27 g/L，IgM 0.17 g/L。

例2：首次治疗出院1个月后患儿因“咳嗽、发热，大便异常”再次入院，查体呼吸急促，黄绿色稀便，每天6～7次。双肺呼吸音粗，可闻及双肺弥漫性中、细湿性啰音。淋巴细胞免疫分析：总T淋巴细胞1/μL，CD4+T细胞 1/μL，CD8+T细胞 1/μL，B淋巴细胞613/μL，NK细胞104/μL，免疫球蛋白测定：IgG<1.780 g/L，IgA 0.030 g/L，IgM 0.020 g/L，真菌G-实验1.019 μg/L(参考范围0～0.85 μg/L)，谷丙转氨酶180 U/L，谷草转氨酶435 U/L。胸片可见双肺纹理模糊，双肺野可见多发片状高密度影。给予静脉用丙种球蛋白、抗真菌感染、保肝药物治疗1周后，患儿体温正常，大便1～3次/日，便稍稀。仍有呼吸急促，双肺呼吸音粗，双肺湿性啰音减轻，复查胸片未见明显好转，家属放弃治疗，出院后1个月死亡。

例3患儿出院已3个月，电话咨询家属诉患儿已能抬头，一般情况可，无反复感染病史。

3 讨 论

DiGeroge综合征由DiGeroge首次报道，为胚胎发育6～8周时第3、4对咽囊的上皮性胚基发育障碍，引起的胸腺、甲状旁腺的缺陷或发育不全，该病在西方国家的研究较多，在人群中的发病率为1∶(4 000～8 000)[2]，绝大多数为散发，少部分有遗传背景。诊断需依靠临床特征、实验室检查，确诊依靠基因诊断。婴儿期该病常见就诊原因为先天性心脏病，且多复杂先天性心脏病，如法洛四联征、圆锥动脉干畸形。心脏手术后易合并不易纠正的低钙抽搐。完全性DiGeroge综合征的就诊原因多为反复肺部感染，可能与婴幼儿易发生呼吸道感染、或合并先天性心脏病有关，也可能因该病多合并气道狭窄畸形[3]，因此因肺炎入院的患儿查胸部DR或CT，需注意观察胸腺发育情况，避免漏诊。年长儿可因生长发育迟缓就诊，成人多精神障碍[4-5]。

本院近期诊治的3例小年龄组DiGeroge综合征患儿，均以低钙抽搐就诊。无特殊面容，无支持该病的其他系统疾病，心脏超声并未见复杂先天性心脏病，其中例2(完全性DiGeroge综合征)心脏超声无异常。入院后例1初步查血钙偏低，补钙效差，考虑钙磷代谢异常，进而检测提示甲状旁腺素偏低、甲状旁腺彩超提示甲状旁腺发育不全，结合胸部CT胸腺组织发育不全，因此考虑此病，完善基因检查后确诊。例2、例3患儿起病与例1相似，均以不易纠正的低钙来诊，由于有例1的诊断经验，很快完善相关检查明确诊断。因此对不易纠正的低钙血症需注意此病的可能。且例2患儿入院时即有呼吸音粗，肺部CT提示双肺感染严重，大便可见较多白细胞，免疫功能缺陷较明显，且患儿免疫球蛋白测定均偏低，可见该病不仅有T细胞免疫的缺陷，还有累及体液免疫的可能[6]。

目前研究染色体22q11.2的微缺失疾病受TXB-1基因的精细调节，荧光原位杂交(FISH)、基因芯片等方法较多[7]，本院采用的全基因SNP芯片检测，直接检测染色体及染色体微缺失范围，快捷准确值得推广。目前研究的DiGeroge综合征胎儿基因诊断，如发现胎儿宫内发育受限，且合并复杂心脏畸形，可应用微阵列比较基因组杂交技术、羊水细胞荧光原位杂交进行产前诊断，旨在避免免疫缺陷患儿出生[8-9]。DiGeroge综合征无特异性治疗，心脏畸形的严重程度为影响其预后的主要因素，且先天性心脏病手术后较非DiGeroge综合征的单纯性先天性心脏病多需输血治疗的次数[10]。临床主要对症治疗，合并心脏畸形、腭裂的建议早期手术治疗；补钙 、补充维生素D，低钙抽搐需静脉补钙；胸腺缺如免疫缺陷用胸腺肽免疫增强剂；T细胞严重缺陷的需预防卡氏肺囊虫感染。反复的感染，特别是病毒感染是该类型影响预后的因素，有条件的可行胸腺移植治疗。对于DiGeroge综合征患儿是否可以应用疫苗接种有争议，有研究表明DiGeroge综合征患儿一般对MMR(麻疹、腮腺炎、风疹)及水痘疫苗有较好的耐受，疫苗接种后窗口期没有死亡病例，不良反应一般较小[11]。