噻托溴铵联合茶碱对慢性阻塞性肺疾病患者IL-6、hs-CRP、TNF-α、CK-MB和肺功能的影响研究

刘志刚,童金生,吴柱国,李巧艳

(1.广东省东莞台心医院呼吸内科,广东东莞 523128;2.广东医科大学第二临床医学院,广东东莞 523808)

慢性阻塞性肺疾病是一种以呼吸道症状和气流受限为主要特征的可预防和治疗的常见疾病，呼吸道症状及气流受限是由于气道和(或)肺泡异常导致的，其异常的原因通常是有毒颗粒和气体的暴露。近年来由于大气污染、吸烟和肺部慢性感染等诱发因素的不断增多，该病发病率呈持续走高趋势。全球40岁以上成人发病率现已高达9%～10%[1]。预计至2020年慢性阻塞性肺疾病将成为全球第三大死亡原因[2]。本研究旨在探讨噻托溴铵联合茶碱治疗老年慢性阻塞性肺疾病的应用价值，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2015年6月至2017年6月东莞台心医院收治的100例老年慢性阻塞性肺疾病患者，采用随机数字表法分成观察组与对照组，每组50例。纳入标准[3-4]：(1)所有患者均符合中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组制订的诊断标准；(2)所有患者及家属同意并自愿加入本次研究中，均已签署知情同意书；(3)经过医院伦理委员会批准。排除标准[5]：(1)合并结核性疾病者；(2)严重肝肾功能异常者；(3)自主呼吸微弱、昏迷者；(4)对本次治疗药物过敏者；(5)对阿托品及其衍生物(如异丙托溴铵、氧托溴铵)过敏者；(6)急性心肌梗死伴有血压显著降低的患者。观察组患者中男17例，女33例，年龄61～78岁，平均(64.42±6.38)岁，病程1～8年，平均(3.25±0.36)年；对照组患者中男18例，女32例，年龄60～77岁，平均(63.67±6.33)岁，病程1～7年，平均(3.42±0.41)年。两组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。慢性阻塞性肺疾病严重程度分级：Ⅰ级50例，Ⅱ级37例，Ⅲ级13例；肺功能分级：Ⅱ级51例，Ⅲ级35例，Ⅳ级14例。

1.2方法 所有患者入院后均给予抗感染、解痉、祛痰等治疗，观察组在此基础上给予上海勃林格殷格翰药业有限公司生产的噻托溴铵气雾剂(别名：思力华能倍乐；规格：2.5 μg×60揿；批号：国药准字J20120047)通过Resplmat吸入装置吸入治疗，每天相同时间吸入1次，每次吸入2揿；联合广州迈特兴华制药有限公司生产的茶碱缓释片(规格：每片0.1 g；批号:国药准字H44023791)口服，1片/次，每天2次。共治疗4周。对照组在常规治疗的基础上只使用茶碱缓释片治疗，药物厂家及剂量、使用方法均与观察组一致。

1.3观察指标 (1)治疗有效率：根据患者临床症状，将治愈判定为症状完全消失，脓痰消失；显效：临床症状有明显缓解，脓痰量小于10 mL/d；有效：症状有所缓解，脓痰量为10～20 mL/d；无效：治疗后症状无任何变化，未达上述标准。总有效率=(治愈+显效+有效)/总例数×100%[6]。(2)分别在患者治疗前后清晨抽空腹3 mL静脉血，进行离心分离血清。采用GC-1200型放射免疫计数器对白细胞介素-6(IL-6)水平展开测定，使用放射免疫分析法；采用Olympus AU5400全自动生化分析仪对超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平展开测定，采用速率散射比浊法；使用流式细胞仪检测肿瘤坏死因子(TNF)-α水平；使用免疫抑制法测定血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)活性。(3)肺功能：采用意大利Cosmed公司Quark PFT3肺功能仪进行肺通气功能指标检测，包括用力肺活量(FVC)、FVC占预计值百分比 (FVC%)、一秒用力呼气容积(FEV1)及FEV1占预计值百分比 (FEV1%)[7]。对无严重心肺功能障碍者(两组各抽取35例)采用其配备的运动心肺功能系统对患者进行运动心肺实验，采用症状自限最大运动负荷斜坡递增实验，检测指标包括最大摄氧量占预计值百分比(VO2max%pred)、最大摄氧量峰值占预计值百分比(peakVO2%pred)、氧脉搏占预计值百分比(peakO2pulse)及无氧阈值(AT)等。

2 结 果

2.1两组治疗后总有效率比较 治疗后观察组总有效率(98.00%)明显高于对照组(86.00%)(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗后总有效率比较

表2 两组治疗前后IL-6、hs-CRP、TNF-α、CK-MB水平比较(n=50)

表3 两组治疗前后肺功能通气指标比较(n=50)

续表3 两组治疗前后肺功能通气指标比较(n=50)

2.2两组治疗前后IL-6、hs-CRP、TNF-α、CK-MB水平比较 两组治疗前各指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组IL-6、hs-CRP、TNF-α水平显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3两组治疗前后肺功能通气指标比较 两组治疗前各指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组FVC、FVC%、FEV1、FEV1%、VO2max%pred、peakVO2%pred、peakO2pulse、AT各指标均高于对照组(P<0.05)。见表3。

3 讨 论

慢性阻塞性肺疾病是一种老年人常见，以持续气流受限为特征，可以预防和治疗的消耗性疾病，临床以慢性咳嗽、咳痰、喘息等为主要表现，病情易反复发作，迁延不愈，若处理不当最终将造成呼吸功能衰竭，对当今社会人群的生活质量造成严重影响，选择积极有效地治疗措施对提高生活质量有着重要的意义[8-9]。

自噻托溴铵粉吸入剂的问世后，其作为一种新型的选择性M3受体拮抗剂，其主要成分为噻托溴铵，具有有效的支气管扩张作用而无明显耐受现象发生，此外还能有效改善症状及肺功能。因此，越来越多临床工作者将目光转移到此药上，正不断探讨此药对于慢性阻塞性肺疾病治疗效果[10-11]。陈飞飞等[12]研究表明，噻托溴铵可用于慢性阻塞性肺疾病，能够有效改善呼吸状态，缓解症状，具有显著疗效。目前临床在治疗部分慢性阻塞性肺疾病患者时常常采用茶碱缓释片长期口服治疗，其能抑制炎性递质的释放，具有一定抗炎及舒张气道平滑肌等作用，并且动物实验研究发现提茶碱不仅能大鼠减轻气道炎症，还具有抑制气道黏液高分泌的作用[13]。近年来，有学者认为在使用茶碱缓释片基础上联合噻托溴铵能起到更好疗效，如朱珊等[14]研究表明，当患者发生慢性阻塞性肺疾病时，其IL-6、hs-CRP、TNF-α会升高，这些炎性因子会导致患者抗感染能力下降，而感染正是引起慢性阻塞性肺疾病进入急重期的重要原因之一，老年慢性阻塞性肺疾病患者可在茶碱治疗基础上联合噻托溴铵治疗，能有效降低炎性反应，改善肺功能，降低感染的发生，其治疗总有效率可达95.00%以上，联用能显示出很好地协同作用。本研究表明，在治疗总有效率上，观察组显著提高(P<0.05)，而在IL-6、hs-CRP、TNF-α、CK-MB水平上，观察组显著降低(P<0.05)，观察组FVC、FVC%、FEV1、FEV1%、VO2max%pred、peakVO2%pred、peakO2pulse、AT各指标均高于对照组(P<0.05)。结合文献可发现，本研究中，采用噻托溴铵气雾剂联合茶碱治疗时，其疗效可达98.00%，这与之前研究结果相符，证实该方式的有效性。进一步研究发现，该治疗方案除了能降低炎性反应外，还能明显提升患者肺功能，改善患者呼吸状态。噻托溴铵是一种长效抗胆碱能支气管扩张药，主要作用于气道平滑肌，能够选择性抑制其中M1和M2受体，对支气管中央和周围管腔发挥持续舒张作用，有效减少气道静息阻力，改善呼吸困难症状其能够通过改善患者的肺过度膨胀及气体陷闭来提高肺部顺应性，表明噻托溴铵制剂具有强大的扩张气道的作用，而且能减少气道腺体分泌，与茶碱同时使用对改善咳痰症状效果更为明显。因此联合使用可在改善患者肺通气的基础上，减轻其临床症状，提高生活质量。本次研究中所存在的研究不足与局限性：(1)研究中虽对纳入对象进行针对性的筛选，排除各种不适合的样本，但选取存在一定局限性，所选取的标本是否合理有待商榷；(2)本研究样本量选取例数较少，研究时间相对较短，缺乏一定准确性，临床可进一步扩大研究对象人数及实验周期，以减少实验结果误差。

综上所述，慢性阻塞性肺疾病患者采用噻托溴铵气雾剂联合茶碱治疗时，具有较好协同作用，不但能降低炎性反应，提升患者肺功能，而且能改善运动耐力，提高治疗总有效率。噻托溴铵气雾剂较之粉剂使用更方便，便于提高老年患者依从性。通过此研究表明该方法对老年慢性阻塞性肺疾病患者的治疗具有有效性及优越性，值得临床推广使用。