利伐沙班治疗慢性下肢深静脉血栓的疗效及其对血管内皮功能的影响

熊义祥，姜雨，黄勇，刘盛智，郑冬

(四川宜宾市第二人民医院血管外科，644000)

慢性静脉疾病(CVD)最常见于下肢深静脉或腔静脉。对于急性深静脉血栓，可采取手术或药物治疗，但对于慢性静脉血栓的治疗，目前并没有统一的方案，而抗凝治疗有重要作用[1]。

本研究对不愿意或不适合手术治疗的68例下肢静脉血栓栓塞症(VTE)患者，采用新型抗凝药利伐沙班治疗，观察其临床疗效及安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2017年1月至2018年12月我院收治的不愿或不适合手术治疗的慢性下肢深静脉血栓患者68例，男46例，女22例；年龄范围35～68岁，年龄(52.1±15.4)岁；病程范围30～120 d，病程(71.0±26.3)d;左下肢36例，右下肢25例，双下肢7例。患者经CT证实，且符合中华医学会周围血管疾病委员会1995年制定的诊断标准，并排除急性淋巴管炎、急性动脉栓塞、丹毒、血液系统疾病、小腿损伤血肿、原发性盆腔肿瘤、小腿纤维化等疾病。

将68例下肢慢性深静脉血栓形成患者按照随机数字表法随机分为两组：利伐沙班治疗组和华法林对照组各34例。治疗组男22例，女12例；年龄范围35～67岁，年龄(51.7±14.8)岁；病程范围30～118 d，病程(72.4±27.3)d。对照组男24例，女10例;年龄范围36～68岁，年龄(52.5±16.0)岁；病程范围30～120 d，病程(69.6±25.3)d。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究方案经我院医学伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组抗凝药用法用量：口服华法林钠片(齐鲁制药有限公司生产)，第1～3天3～4 mg，3 d后给维持量每日2.5～5 mg，并参考凝血时间调整剂量使INR值(用凝血活酶所测得的参比血浆与正常血浆的PT比值和所用试剂标出的ISI值计算出)达2～3[2]；治疗组抗凝药用法用量：利伐沙班片(Bayer Schering Pharma AG分装)口服，10 mg，每日1次。两组患者治疗观察6个月。

1.3 临床观察指标 疗效评价标准[3]：(1)治愈：下肢肿胀、疼痛完全消退，肢体平面周长与健康侧差<2 cm，浅静脉扩张消失，活动后肢体无肿胀；(2)显效：肢体肿胀、疼痛缓解，平面周长与健康侧的差值≤3 cm；(3)有效：下肢肿胀、疼痛消退，平面周长与健康侧比值较治疗前缩小；(4)无效：症状体征无明显改善，肢体水肿加重，且有肺栓塞。

血管内皮功能检测：检测血纤溶酶活性(PLA)、血管性血友病因子(vWF)、血浆纤溶酶原激活物(t-PA)、组织型纤溶酶原激活物抑制物(PAI)、血浆纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)、6-酮前列腺素f1α(6-keto-pgf1α)和血浆内皮素-1(ET-1)在血浆中的含量。对血栓复发者，按急性深静脉血栓处理[4]。

根据INR值调节抗凝药的剂量，有出血或凝血酶原时间已明显延长至正常2.5倍以上的，立即停用[5]。

2 结果

2.1 总有效率 两组间总有效率差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 两组出血、血栓复发及调药停药情况 治疗组出血率有低于对照组的趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)；静脉血栓栓塞复发率治疗组显著少于对照组(P<0.05)；治疗组没有出现调药和停药的情况，华法林组出现了11例(7例INR值<2.0，4例INR值>3.0)需要调整剂量、3例需要停药的情况。见表2。

2.3 血管内皮功能的变化 通过抗凝药物对深静脉血栓6个月的治疗，两组治疗后血管内皮功能均显著改善(P<0.05)，但两组治疗后差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗前后内皮功能各项指标变化情况见表3。

表1 两组慢性下肢深静脉血栓患者的临床疗效

表2 两组出血、VTE复发、调药及停药情况[例(%)]

注：VTE为静脉血栓栓塞症

表3 静脉血栓栓塞症治疗前后内皮功能各项指标变化

注：PLA为血纤溶酶活性；vWF为血管性血友病因子；t-PA为血浆纤溶酶原激活物；PAI-1为血浆纤溶酶原激活物抑制物-1；6-keto-pgf1α为6-酮前列腺素f1α；ET-1为内皮素-1

3 讨论

新型抗凝药的临床应用为血栓性疾病带来了新的治疗选择。以利伐沙班为代表的这类药在作用机制上有别于传统抗凝药华法林，为口服直接Xa因子抑制剂，临床使用过程中具有生物利用度高、安全性高、使用方便、无交叉耐药性、不需接受监测以调整剂量等诸多特点[6]。食物对利伐沙班的影响较小[7]。本研究中，利伐他班治疗组和华法林对照组总有效率均超过90%，两者差异无统计学意义(P>0.05)；利伐沙班治疗组VTE复发率(5.89%)则要明显低于华法林对照组(23.53%)，P<0.05；利伐沙班治疗组的出血率(23.53%)有低于华法林(38.24%)的趋势，但两组间差异无统计学意义，可能与本研究样本量太少有关；治疗组使用期间无调药和停药，显著低于对照组调药和停药的发生率，差异有统计学意义(P<0.05)。

内皮功能受损是血栓形成的重要原因。本研究通过抗凝药物对深静脉血栓6个月的治疗，两组治疗前后内皮功能均得到显著改善(P<0.05)，而两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，说明传统和新型抗凝药均有助于改善慢性下肢深静脉血栓患者的内皮功能。

本研究中，就血栓复发率而言，新型抗凝药利伐沙班对慢性深静脉血栓形成的抗凝治疗明显优于常规抗凝药华法林，并且患者依从性更好。本研究不仅证实了利伐沙班稳定的临床疗效，其作用除了抗凝以外，也可能与其改善内皮功能有关但机制有待研究。