维生素D治疗变应性鼻炎疗效的Meta分析

周立立,江 洪,蒋慧平,杨 娟,向奕琳

(重庆医科大学附属永川医院耳鼻咽喉-头颈外科，重庆 402160)

变应性鼻炎是具有特应性体质的个体在接触变应原后由IgE介导的鼻黏膜慢性非感染性炎症，临床表现为打喷嚏、清涕、鼻痒、鼻塞等症状[1]。相关调查显示,目前全球变应性鼻炎患者已超过5亿，患病率为10%～25%，并且其中1/4的患者同时合并哮喘[2]；而我国最新调查显示国内变应性鼻炎患病率为4%～38%[3]，且发病率呈逐年上升趋势[4]。变应性鼻炎的发病机制十分复杂，不仅与细胞因子、神经递质、环境卫生相关，随着研究的不断深入，发现免疫失衡在变应性鼻炎的发病中也起重要作用；从免疫学方面来看，变应性鼻炎是在一系列的细胞及细胞因子的相互作用下，使辅助性T细胞(helper T cell,Th)1受到抑制、Th2细胞亢进，最终导致Th1/Th2细胞失衡的反应[5-6]。研究显示，机体内Th2细胞免疫反应受到维生素D抑制，而维生素D又利于Th1细胞免疫反应，最终起到改善Th1/Th2细胞平衡失调的作用。同时相关调查也提示变应性疾病(变应性鼻炎、哮喘、特异性皮炎、荨麻疹等)的发病率增加与维生素D的缺乏密切相关[7-9]。除此之外，相关的临床试验也表明变应性鼻炎患者血清维生素D水平明显低于正常人。由于既往对维生素D的研究主要集中于钙磷调节方面，关于其对人体免疫调节以及变应性鼻炎中的作用机制并不明确。尽管有试验表明变应性鼻炎患者在治疗过程中同时补充维生素D的临床疗效更加显著，但维生素D仍未被列入治疗变应性鼻炎的临床药物中。本研究通过分析关于维生素D治疗变应性鼻炎的随机对照试验，从有效率、鼻部症状及血清25-羟维生素D的角度对其进行评价，为维生素D在变应性鼻炎的临床应用提供可靠的依据。

1 资料与方法

1.1检索策略 检索维普、CNKI、CBM、万方、Pubmed、EMBase、Medline、Cochrane等数据库,检索时间为各数据库建库到2018年5月1日。中文检索词为维生素D、变应性鼻炎；英文检索词为vitamin D、allergic rhinitis。同时手工检索相关杂志纸质版。语种仅限中文与英文。纳入文献为2018年5月1日之前国内外公开发表的中文和英文论文，内容为维生素D治疗变应性鼻炎的随机对照试验,不包括其他语种的论文。

1.2纳入与排除标准 纳入标准:①研究对象为经皮肤点刺试验确诊或根据变应性鼻炎相关的诊疗指南确诊的患者，年龄、性别、地域等不限。②对照组的干预方式为安慰剂或常规治疗，试验组则在对照组的治疗基础上同时补充维生素D。常规治疗为临床常用治疗。③以治疗后的有效率、总鼻部症状评分(total nasal symptom score,TNSS)、血清25-羟维生素D为观察指标。排除标准:①诊断不明确；②合并影响维生素D体内代谢过程的肝脏、肾脏及其他的疾病；③合并与钙或维生素D相关的疾病；④试验前3个月内补充维生素D；⑤试验前6个月内接受过鼻腔手术；⑥合并其他可能引起与变应性鼻炎类似症状的鼻部疾病；⑦未公开发表的论文，无法获取原文或者无法通过其他途径获得相关数据。

1.3资料提取 根据制订的标准，由两人独立选择文献、收集数据，且交叉核对；如果有分歧可协商解决，必要时由第三方人员(项目负责人)进行评估。提取内容为：①研究题目、发表时间、作者；②试验中关键步骤的研究方法；③研究对象；④干预方式；⑤TNSS、有效率、血清25-羟维生素D等指标。

1.4文献质量评价 采取Cochrane协作网推荐的方法对纳入研究的质量进行评价：①是否随机分组以及方法是否准确；②分配隐藏的实施；③采取盲法情况(研究者、受试者、结局评价等)；④随访过程中的失访及退出情况；⑤是否有选择性报告；⑥其他可能影响试验结果的偏倚。

1.5统计学方法 采用Cochrane官网最新的软件RevMan 5.3.3完成Meta分析；计数资料用相对危险度(risk ratio，RR)进行分析，连续性变量用均数差(mean difference，MD)进行分析，同时给出95%置信区间(credibility interval，CI)。异质性用χ2检验进行分析，无异质性(P>0.1且I2≤50%)则选择固定效应模型分析，有异质性[P<0.1和(或)I2>50%]则分析原因，若可忽略则采用随机效应模型进行分析，若无法忽略则进行亚组分析或排除异质性主要来源后进一步分析。由于本研究所纳入的研究在研究对象的年龄和结局指标评定等方面存在一定差异，研究时若异质性不可忽略，考虑异质性可能由前述两方面原因导致，仔细寻找阐明原因并予以排除后进一步分析或进行亚组分析。

2 结 果

2.1纳入文献的流程和基本特征 检索获得383篇文献，评价分析后最终纳入9个随机对照试验[10-18]，见图1。纳入的9个随机对照试验共计546例患者，其中试验组269例，对照组277例。纳入文献的基本信息见表1。

图1 文献筛选流程图

2.2纳入文献的偏倚风险评价 所有研究使用随机分配[11-18]；6个研究数据结果完整[10，12-15，18]，3个研究数据结果不完整[11，16-17]，但详细说明原因；但纳入研究的盲法实施较差，仅3个研究在试验过程中实施双盲[15-17]。见表2。所有研究的分配隐藏和结局评价时盲法的实施情况均未提及，无法对其风险进行分级；部分研究在随机分配和试验过程中实施盲法方面有详细说明且方法正确；所有研究在结局完整性及选择性报道方面均未发现明显的偏倚。

2.3有效率 3个随机对照试验报告了研究对象的有效率，共计206例[12,14,18]。对照组103例，试验组103例。纳入研究间异质性差异无统计学意义(P=0.86，I2=0%)，采用固定效应模型，结果提示：试验组治疗变应性鼻炎的有效率高于对照组(RR=1.21，95%CI1.08～1.35，P=0.000 7)，见图2。

2.4TNSS 5个随机对照试验报告了研究对象的TNSS，共计255例[10-11,13,16,18]。对照组130例，试验组125例。纳入研究间异质性明显(P<0.000 1，I2=84%)，见图3。再次从研究对象、分配方式、实施方法、干预措施、结果评价、数据完整性等方面分析异质性来源，发现纳入的5项随机对照试验中1项随机对照试验的研究对象为儿童[16]，且结果评价方式不同，TNSS结合每立方米内含的花粉粒数进行了再次计算；其余4项随机对照试验均为成人，且TNSS未再次调整[10-11,13,18]；同时其他方面暂未发现明显异质性来源。因此，在TNSS的Meta分析中排除该研究对象为儿童的随机对照试验[16]。剩余4项随机对照试验中样本共计210例，对照组106例，试验组104例。纳入研究间异质性差异无统计学意义(P=0.66，I2=0%)，采用固定效应模型，结果显示：试验组治疗成人变应性鼻炎鼻部症状评分低于对照组(MD=-1.74，95%CI-2.21～-1.27，P<0.000 01)，见图4。

表1 纳入文献基本信息

常规治疗：临床广泛使用的抗过敏、抗炎等对症治疗；结局指标：①有效率；②总鼻部症状评分；③血清25-羟维生素D

表2 纳入研究质量评价

图2 维生素D治疗变应性鼻炎有效率的Meta分析

图3 维生素D治疗变应性鼻炎总鼻部症状评分的Meta分析

图4 排除异质性来源后总鼻部症状评分的Meta分析

2.5血清25-羟维生素D 5个随机对照试验报告了研究对象的血清25-羟维生素D含量，治疗前各研究中变应性鼻炎患者血清25-羟维生素D水平差异均无统计学意义；共计333例[11-12,15,17-18]。对照组169例，试验组164例。纳入研究间异质性明显(P<0.000 01，I2=98%)，见图5。再次阅读全文后分析:2个随机对照试验的研究对象为儿童[15,17]，其余3个随机对照试验为成人[11-12,18]；将研究对象分为儿童及成人两组后行亚组分析，结果提示异质性明显(P<0.000 01，I2=98%)，见图6。维生素D水平不仅与是否成年、补充方式有关，还与种族、性别、营养、遗传、环境、日照时间的长短、甚至是不同肤色等相关，且纳入研究均未就这些影响因素进行仔细说明， 由此可见异质性来源较复杂且依据现有资料难以寻找，因此，无法准确得出补充维生素D是否有助于改善变应性鼻炎患者血清维生素D水平的结论。

图5 维生素D治疗变应性鼻炎后患者血清25-羟维生素D的Meta分析

图6 维生素D治疗变应性鼻炎后患者血清25-羟维生素D亚组的Meta分析

3 讨 论

变应性鼻炎的一线用药包括激素、抗组胺药、白三烯类受体拮抗剂等，在控制变应性鼻炎患者鼻部症状方面疗效尚可，但针对部分难治性变应性鼻炎时疗效欠佳。当维生素D的活性代谢产物1,25二羟维生素D[1,25(OH)2D]与维生素D受体结合，可发挥重要的免疫调节作用。维生素D受体在B细胞、T细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞表面均有表达，而且可以活化或抑制基因转录因子，从而调控变态反应[19-20]。1,25(OH)2D在变应性鼻炎中调节机制主要有以下几方面：①抑制树突状细胞的分化和成熟[21]，树突状细胞是免疫调节中抗原呈递功能最强大的细胞，也是启动和维持Th2细胞免疫的关键，未成熟的树突状细胞主要参与摄取、加工抗原，而成熟的树突状细胞将转移到淋巴结成为功能极强的抗原呈递细胞；因此，1,25(OH)2D通过抑制单核细胞向树突状细胞的分化和成熟在一定程度上有利于抑制Th2细胞免疫，从而起到改善Th1/Th2细胞失衡的作用。同时还能增强使树突状细胞促进T细胞、单核/巨噬细胞产生白细胞介素(interleukin,IL)-10的功能[22-23]以及Th2型趋化因子CC趋化因子17、CC趋化因子22的趋化作用削弱[24]；IL-10有抗炎、免疫抑制的功能，能抑制Th2细胞分泌细胞因子，抑制抗原呈递及趋化因子的产生，从而起到控制控制变态反应的作用。②抑制B细胞增殖并诱导其凋亡，相关研究表明1,25(OH)2D在维生素D受体的介导下可抑制外周血B细胞产生IgE，维生素D受体激动剂可阻碍Ⅰ型变态反应的IgE体液免疫应答[25]。③下调IL-12、IL-2、γ干扰素、肿瘤坏死因子-α等，上调IL-4、IL-10等[26-27]。同时国内外多项研究均表明变应性鼻炎患者血清维生素D较正常人明显偏低，国外多项出生或出生前队列研究显示孕妇或哺乳期妇女补充维生素D可减少子女发生变应性鼻炎的发病风险[28-30]。综上所述，1,25(OH)2D不仅通过抑制变应性鼻炎发病过程中的Th2细胞免疫使Th1/Th2细胞失衡得到改善，又在维生素D受体的介导下抑制B细胞产生IgE以及Ⅰ型变态反应，还能调节免疫应答中与B细胞、T细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞的生成、活化相关的部分细胞因子，最终达到有效改善变应性鼻炎患者鼻部症状的目的。因此，考虑维生素D可能在变应性鼻炎的治疗中起到一定作用。

本研究通过Meta分析表明，联合维生素D治疗变应性鼻炎在有效率及改善成人鼻部症状方面均优于常规治疗。纳入的研究中，部分研究结果提示补充维生素D后变应性鼻炎患者血清维生素D水平得到一定的改善；然而，由于维生素D在机体内的代谢所受的影响因素多且复杂，如维生素D水平与年龄、种族、性别、营养、遗传、环境、日照时间的长短，甚至是不同肤色等相关[31]，同时本研究所纳入的研究均未就这些影响因素进行仔细说明，分析过程中异质性明显，故受限于目前所获得的数据及资料，暂无法排除异质性而准确得出补充维生素D是否有助于改善变应性鼻炎患者血清维生素D水平的结论。虽然维生素D能提高变应性鼻炎患者的治疗有效率，同时有助于改善成人变应性鼻炎患者的鼻部症状，但仍然存在诸多不足，还需要进行一些高质量、多中心、大样本的随机对照试验进一步佐证，同时为再次评价提供更多的研究依据，以期为维生素D治疗变应性鼻炎提供更加科学的证据。

本研究仍存在一些不足：① 9项研究中所纳入的病例数均较少，分配隐藏的情况均不详，同时仅3个研究提及盲法情况；②干预过程中，维生素D的使用剂量、时间、方式、频率、疗程等均无统一标准，可能导致最终结果受到影响；③纳入的9个研究的试验疗程均较短，而变应性鼻炎是一个慢性、长期性的疾病，将短期的疗效用于维生素D治疗变应性鼻炎的疗效评估，可能产生一定的偏倚；④本研究仅纳入了已发表的中、英文论文，有发表偏倚和语言偏倚的可能；⑤由于维生素D在机体内的代谢十分复杂，本研究收集资料有限，故暂无法得出补充维生素D是否有助于改善变应性鼻炎患者血清维生素D水平的准确结论。

总之，维生素D尽管在体内代谢、免疫调节及在变应性鼻炎中的作用机制十分复杂，但其治疗变应性鼻炎的效果显著。目前在变应性鼻炎的防治中方法较多，如鼻用激素、抗组胺药、白三烯类受体拮抗剂、特异性免疫治疗、中医药等，但各有缺点，如存在不良反应、疗程长、疗效不肯定等。本研究表明维生素D治疗变应性鼻炎的疗效显著，近年来1,25(OH)2D被视为调节体液免疫的重要因子，希望能为变应性鼻炎的发病机制提供一个新的研究靶点，同时为变应性鼻炎在临床的预防、诊断及治疗提供一条新思路。