替格瑞洛片致严重呼吸困难1例*

尹 玲 党和勤 刘燕琳 张秀珍 高 洁 耿 涛

泰山医学院附属医院药剂科，山东 泰安 271000

1 临床资料

患者，女，73岁，因“心前区不适2 d，突发胸痛12 h”于2017年11月21日送我院急诊，行心电图检查示“窦性心律，前壁导联V1-V3 Q波，ST段抬高”，遂以急性前壁ST段抬高型心肌梗死收入CCU。患者既往高血压病史，血压最高200/120 mmHg，不规律口服降压药物治疗，血压控制不佳。对“青霉素、链霉素”过敏，否认食物过敏史。入院时生命体征：体温36.8℃，脉搏79次/分，呼吸16次/分，BP：128/65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。实验室检查：超敏肌钙蛋白I>30 μg·L-1，肌红蛋白 348 μg·L-1，肌酸肌酶同工酶>300.00 ng·ml-1，B型钠尿肽前体 828 pg·ml-1，余无异常。结合症状、心电图表现及相关实验室检查，支持急性ST段抬高型心肌梗死(前壁)诊断。拟行冠脉造影检查，明确冠脉病变情况，必要时行冠脉支架置入术。手术前一天19:00左右患者行术前准备遵医嘱口服替格瑞洛180 mg st，约1 h后患者出现憋喘，伴大汗，查体：血压150/100 mmHg，心率72次/分，呼吸28次/min，血氧饱和度96%，听诊心律齐，双肺未闻及干湿啰音。行心电图检查符合急性心肌梗死后演变。临床医师与临床药师电话沟通后，考虑替格瑞洛不良反应，立即给予吸氧，地塞米松磷酸钠注射液5 mg iv，约20 min后症状缓解不明显，给予呋塞米20 mg iv，异山梨酯片5 mg 舌下含化，30 min后症状有所缓解，即给予多索茶碱0.3g iv，硝酸甘油持续泵入，约23点患者憋喘症状缓解，血压140/100 mmHg，心率70次/分，呼吸20次/min，血氧饱和度97%。次日患者生命体征平稳，于09:00在导管室行冠脉造影检查，并于前降支及旋支病变处植入支架各1枚，术后安返病房。考虑患者本次不良反应由替格瑞洛引起，因此术后双联抗血小板药物选择阿司匹林联合氯吡格雷方案治疗。续观患者病情，未再出现憋喘、大汗临床表现。术后第3d，患者病情稳定，予以出院。

2 讨 论

患者出现憋喘、大汗症状1小时前服用替格瑞洛180 mg，不良反应发生时间与服药时机存在时间关联性，并符合该药已知的不良反应类型。采取撤药措施并给予对症支持治疗后憋喘症状好转。而且根据患者憋喘时心电图，临床药师与医师一致认为心电图为心梗后正常演变，患者此次憋喘应考虑药物不良反应所致。诺氏量表评分为7分(表 1)，结果为很可能。综上，替格瑞洛的应用与本次不良反应存在明显的因果关系。

表1 Naranjo's药物不良反应因果关系评价表

判断标准: 总分 9 肯定(definite); 5-8 很可能(probable);1-4 可能(possilbe); 0 可疑(doubtful)

替格瑞洛属于抗血小板聚集药物，能够直接、可逆地抑制血小板P2Y12受体[1, 2]，与氯吡格雷相比起效快，抗血小板作用更强[3]。药品说明书中记载的不良反应主要有出血、心动过缓及呼吸困难等，查询文献，在PLATO研究中[4]，替格瑞洛组有13.8%的患者报告了呼吸困难的不良反应，包括呼吸困难、静息时呼吸困难、劳累性呼吸困难、阵发性夜间呼吸困难和夜间呼吸困难，呼吸困难症状多为轻度至中度，仅有0.14%的患者发生严重不良反应。本例患者憋喘症状明显，伴大汗，给予激素等对症支持治疗症状缓解仍不明显，相比替格瑞洛药品说明书中的记载的呼吸困难情况，本次不良反应发生的程度更严重，可判为新的不良反应。

替格瑞洛引起呼吸困难的机制尚不确定，其可能的机制有：①可能与内源性腺苷有关，腺苷可增大肥大细胞中组胺的释放，引起器官平滑肌收缩，进而产生憋喘等呼吸困难症状。替格瑞洛不仅可通过腺苷脱氨酶抑制增加腺苷浓度[5]，还能通过影响平衡性腺苷转运体1(ENT1)加强局部腺苷反应[6]。②Cattaneo M等人认为增加腺苷浓度不是替格瑞洛引起憋喘的主要原因，因为双嘧达莫比替格瑞洛更容易增加腺苷浓度，但却未见引起憋喘的报道。研究者认为替格瑞洛引起憋喘可能与感觉神经的P2Y12受体被抑制从而增加神经信号传导，产生憋喘等神经兴奋症状[7]。

尽管替格瑞洛可能会引起憋喘等不良反应，但是相关研究表明替格瑞洛对肺功能无明显影响[8]。而且文献中报道的呼吸困难症状多为轻中度，多数可自行缓解不需停药[9]。对于替格瑞洛引起严重憋喘的情况，建议停药，并给与吸氧等相关支持治疗。近期有研究发现腺苷拮抗剂茶碱可缓解替格瑞洛相关呼吸困难症状[10]，另外正在进行的TROCADERO实验评价咖啡因作为腺苷拮抗剂(200mg bid)对于缓解替格瑞洛相关呼吸困难的作用[11]。对于ACS患者及PCI术后患者，鉴于停药或换药会使获益减少，风险增加，因此停药应慎重，确需停药，建议更换氯吡格雷[9]。