病理解读：子宫内膜癌筛查与病理学诊断——小世界大乾坤之（三十）

□李香菊

子宫内膜癌是最常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一，近年在世界范围内发病率、死亡率都有所升高，且年轻化趋势较明显。子宫内膜癌有较长期的癌前病变，且因其解剖特点和生物学行为特点，癌灶早期多局限于子宫体，生长缓慢，转移播散也较晚。如能对子宫内膜癌进行有效筛查，尽早发现癌前病变或早期癌，及早治疗，会获得很好的预后。因此，子宫内膜癌筛查越来越引起关注，但目前尚无有效的适用于大规模人群的子宫内膜癌筛查手段。

筛查实际上分为普查和高危人群筛查。宫颈癌筛查属于普查，痛苦小、费用低、取材方便、取材是否满意有明确的判定标准、宫颈癌及癌前病变细胞病理学快速准确、组织病理学确诊简单明确，适合对各年龄段人群进行大规模排查。宫颈癌筛查应用以来，宫颈癌发生率和死亡率大为下降。而子宫内膜癌筛查则属于高危人群筛查。子宫内膜癌高危因素有年龄45岁（或50岁）以上、初潮早、绝经期延迟、未孕未育、肥胖、高血压、糖尿病、多囊卵巢综合症、功能性卵巢肿瘤、Lynch综合征、有三苯氧胺等药物使用史或有子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、胃肠道癌恶性肿瘤病史等，高危人群筛查即是对具有上述这些高危因素或有绝经后阴道流血、宫腔积液等典型症状者进行筛查，以提高子宫内膜癌前病变和早期癌的诊断率。

目前应用的子宫内膜癌筛查方法主要有血清学检测法、影像学检查、基因检测、子宫内膜采集器取材细胞病理学诊断及子宫内膜分段诊刮或宫腔镜取材组织病理学诊断方法。1.血清学检测法：常用的检测指标有CA125（癌抗原125）和HE4（人附睾蛋白），近年有报道称应用YKL-40（人软骨糖蛋白）这种新的标志物筛查效果不错。总的来说，血清学检测法敏感性较低，比如仅有60%的子宫内膜癌患者表现CA125血清学升高。2.影像学检查：应用效果最好的是经阴道超声检查，主要是通过观察子宫内膜厚度及血流阻力评估子宫内膜病变的良恶性。超声检查无创、简单易行，对绝经后女性子宫内膜厚度超过5mm时诊断子宫内膜癌具有较高的敏感性和特异性，可作为绝经后女性子宫内膜癌筛查方法之一。腹部超声对子宫内膜增生性疾病特异性较差，筛查中应用较少。CT及MRI多用于对确诊的子宫内膜癌进行术前评估，一般不用于筛查。3.基因检测：随着分子生物学技术的发展，部分基因检测已用子宫内膜癌的早期诊断，目前应用的基因标记有PTEN、TP53、MSI（微卫星不稳定性）等。但基因检测价格昂贵，不适合作为子宫内膜癌的筛查手段。4.子宫内膜采集器取材细胞病理学诊断是指通过子宫内膜采集器获取细胞学标本然后进行细胞病理学诊断的方法。世界上最早将此方法应用于子宫内膜癌筛查的国家是日本，1978年已被纳入日本的老年人保健法，规定近6个月内有不规则阴道流血症状和年龄超过50岁或已绝经或患有不孕症者均应行子宫内膜细胞学检查。国内外众多研究显示，子宫内膜细胞病理学检查与刮宫取材组织病理学诊断结果无明显差异，但因子宫内膜采集器及细胞病理学诊断标准尚未统一，这一方法目前尚未作为标准的子宫内膜筛查方法进行推广。然而，此方法取材简便，微创，痛苦小，出血少，重复性好，以后必将在子宫内膜癌的筛查中具有广阔的应用前景。5.诊断性刮宫或宫腔镜检查获取子宫内膜组织行组织病理学诊断：诊断性刮宫获取子宫内膜组织行组织病理诊断仍然是诊断子宫内膜癌的“金标准”。随着宫腔镜技术的发展，宫腔镜下诊刮或取材应用越来越多。但此方法创伤大，患者比较痛苦，并发症也较多，不适用于普查，只能作为高危人群的筛查方法。

子宫内膜癌多发于老年人，80%发生于绝经后女性，但任何年龄组均可发生，且近年来有低龄化趋势。子宫内膜癌是原发于子宫内膜的上皮源性恶性肿瘤，多为腺癌，最常见的病理类型是子宫内膜样腺癌，约占子宫内膜癌的80%。顾名思义，子宫内膜样腺癌与子宫内膜腺体相似，但细胞极性消失，细胞核变大、变圆，异型性明显，染色质明显变粗，核仁突出，间质通常有纤维组织增生（图1）。可见泡沫细胞聚集，也可伴有黏液性分化、鳞状分化等。子宫内膜癌免疫组化常表达CK，EMA、CA125、vimentin、ER、PR、β-catenin等标记，黏液性分化区还可变表达CEA，鳞状分化区域可表达HCK。分化好的子宫内膜样腺癌常需要与子宫内膜非典型增生进行鉴别，主要观察子宫内膜腺体的形态、腺体与间质之间的比例、腺体上皮细胞是否有异型性等特征。其他类型还有黏液腺癌、浆液性腺癌、透明细胞癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、小细胞癌、未分化癌等。黏液腺癌中可见大量黏液分泌。浆液性癌可呈乳头状生长方式（图2），与卵巢的浆液性乳头状癌非常相似。细胞多形性明显，核深染，可有巨大核仁；高级别者可有大量核分裂象、广泛坏死、砂粒体形成等。子宫内膜浆液性癌免疫组化显示P53阳性，而ER、PR阴性，当形态学鉴别有困难时可藉此与子宫内膜样腺癌进行区分。透明细胞癌是由透明细胞构成的，细胞体积大、边界清楚，通常含有较多糖原（图3）。单纯的鳞状细胞癌极为少见，相对来说腺鳞癌发生率较高，即子宫内膜样癌中含有部分恶性鳞状细胞成分。小细胞癌形态与宫颈小细胞癌相似，表现为中等大小的细胞弥漫性分布，可与子宫内膜样腺癌或浆液性癌混合存在。

图1 子宫内膜样癌

图2 子宫内膜浆液性乳头状癌

根据发病机制不同，子宫内膜癌又分为Ⅰ型和Ⅱ型子宫内膜癌。Ⅰ型子宫内膜癌属雌激素依赖型肿瘤，常见于生育期及围绝经期女性，典型的组织学类型是子宫内膜样腺癌，大部分病例组织学表现为细胞分化较好和恶性分级较低，预后也较好。Ⅱ型子宫内膜癌属非雌激素依赖型肿瘤，多见于绝经后女性，常常伴有p53基因突变，典型的组织学类型是浆液性腺癌及透明细胞癌，肿瘤分化差，易发生子宫外转移，预后差。

图3 子宫内膜透明细胞癌

子宫内膜从癌前病变发展到癌有一个漫长的过程，通常需要五六年或更长的时间，早期发现子宫内膜癌的癌前病变可以有效阻止其病程的发展。但子宫内膜癌前期病变的病理诊断一直是病理诊断中的难点。通常认为Ⅰ型子宫内膜癌的癌前病变为子宫内膜的非典型增生。Mutter及其国际子宫内膜合作组曾于2000年提出子宫内膜上皮内瘤变（endometrial intraepithelial neoplasia，EIN）这一术语，但其推广及认可程度并不理想。Ⅱ型子宫内膜癌的癌前病变的认识与命名尚不统一。

子宫内膜癌的发病率升高及年轻化趋势迫切需要相应的筛查方法，但目前世界上尚无有效的适用于大规模人群的子宫内膜癌筛查手段。随着血清学新的标志物不断出现、超声等影像学技术研究的不断深入、子宫内膜采集器和子宫内膜癌细胞病理学诊断标准的统一，子宫内膜癌的筛查工作在不久的将来有望普及和推广。在此之前，我们应密切关注子宫内膜癌的高危因素及子宫内膜癌的常见症状，发现具有这些高危因素和症状后，尽快应用我们文中介绍的高危人群筛查方法进行检查并行组织病理学诊断，确诊为子宫内膜癌或癌前病变后尽早治疗。