抗癫痫药物对不同性别成年癫痫患者血浆性激素水平的影响

庞文冲 梁喜芳 庞娜裕 陈志强 庞舒娴

广东省阳江市人民医院神经内科，广东阳江 529500

癫痫是常见的慢性中枢神经系统疾病，病因是多种原因引起脑内神经元群过度放电，导致阵发性脑功能障碍[1-3]。由于癫痫患者脑部持续存在其发作的改变，因此需要长期服用抗癫痫药物，关注药物的安全性对于长期服用抗癫痫药物的患者具有重要的意义[4]。近年来研究发现，激素可作用于中枢神经系统的神经元，改变神经元的蛋白合成，影响期兴奋性。另有研究给予大鼠雌激素，发现其可诱发癫痫发作。进一步将雌激素应用于人类，将雌激素用于经期癫痫患者后发现癫痫发作时间延长，症状加重。本文采用自体对照研究，对患者服药前、服药24个月后血浆性激素水平进行检测，旨在为临床合理用药提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

我院2014年1月～2016年8月就诊的初治癫痫患者113例，均给予抗癫痫药物治疗，完成研究和随访的101例，其中男49例，年龄18～42岁，平均（28.6±9.7）岁；女52例，年龄18～39岁，平均（26.9±8.2）岁；患者服药情况分别为39例服用苯妥英钠，24例服用丙戊酸钠，38例服用苯妥英钠+丙戊酸钠。

1.2 纳入及排除标准[5]

纳入研究的患者均符合国际癫痫联盟1989年癫痈发作及分类的标准，癫痫连续3个月发作且每月发作2次以上的初治患者，且本人知情同意；排除妊娠期女性患者、合并内分泌疾病及肿瘤患者；不按时按量服药和不接受随访患者，血药浓度不在正常范围的患者从入组中剔除。

1.3 方法

患者均给予抗癫痫药物治疗，其中39例服用苯妥英钠（上海信谊黄河制药有限公司，国药准字 H31020130），初始剂量 100mg/d，2 次 /d，逐渐加量至250～300 mg/d，3次/d至能控制症状为止；24例服用丙戊酸钠（山东方明药业集团股份有限公司，国药准字H37022637），初始剂量600mg，分2～3次口服，1周后递增直至能控制发作为止，最高剂量为1200mg。38例服用苯妥英钠+丙戊酸钠治疗，剂量及服用方法同上。治疗前、治疗24个月后脑电图检测α、β、δ、θ频段功率变化，评价疗效；抽取静脉血采用电化学发光法检测雌二醇（E2）、泌乳素（PRL）、孕酮（PG）、总睾酮（TTes）水平，观察抗癫痫药物治疗前后男性和女性患者血浆性激素水平变化。

1.4 观察指标

（1）治疗后24个月，评价疗效。痊愈：癫痫发作完全控制12个月及以上，脑电图正常；显效：癫痫发作次数、发作时间均较治疗前减少＞75%，脑电图改变明显好转；有效：癫痫发作次数、发作时间较治疗前减少50%～75%，脑电图改变有好转；无效：未达上述标准。同时检测治疗前、治疗24个月后患者脑电图α、β、δ、θ频段功率变化[6]；（2）激素水平观察：分别于服药前、治疗后24个月抽取清晨空腹静脉血，采用化学发光法对患者E2、PRL、PG、TTes水平进行检测，女性检测时间为黄体期，高于正常值上限为升高，低于正常值下限为下降。PRL上限为35ng/mL；E2上限女性为1580pmol/L，男性为200pmol/L；PG下限女性102.4nmol/L，男性0.8nmol/L；TTes下限男性为14.5nmol/L，女性为0.5nmol/L[5]。

1.5 统计学方法

应用SPSS13.0统计软件进行数据分析，计量资料以（）表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效观察

113例癫痫患者痊愈17例，显效69，有效18例，无效9例，总有效率为92.04%。治疗24个月后患者脑电图α频段功率明显升高，β、δ、θ频段功率明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 癫痫患者治疗前后脑电图各频段功率变化比较（n=113，±s）

表1 癫痫患者治疗前后脑电图各频段功率变化比较（n=113，±s）

时间 α频段 β频段 δ频段 θ频段治疗前 28.13±2.37 11.82±1.59 14.31±3.25 21.53±3.76治疗24个月后 33.29±4.61 9.17±0.53 11.09±1.82 17.92±2.73 t 29.864 -17.662 -20.806 -20.934 P＜0.0001 ＜0.0001 ＜0.0001 ＜0.0001

2.2 抗癫痫药物对女性患者的影响

52例女性癫痫患者服药前E2、PRL升高构成比例分别为17.31%、30.77%，PG、TTes水平下降构成比例分别为13.46%、0；抗癫痫药物治疗24个月后再次检测血浆性激素水平显示，E2、PRL升高构成比例分别为42.31%、51.92%，15.38%患者TTes下降，与服药前比较，P＜0.05，见表2。

表2 治疗前后女性癫痫患者血浆性激素水平升高构成比例比较[n（%）]

2.3 抗癫痫药物对男性患者的影响

49例男性患者服药前E2、PRL升高构成比例分别为12.24%、22.45%，PG、TTes水平下降构成比例分别为18.37%、4.08%；服药24个月后，PRL升高患者增加到48.98%，TTes下降患者增加到24.49%，与服药前比较，P＜0.05，见表3。

表3 两组男性癫痫患者血浆性激素水平比较[n（%）]

3 讨论

到目前为止，长期口服抗癫痫药物以控制发作仍是癫痫治疗的主要方法[7-8]。大量的临床研究已证实，一半以上的新诊癫痫患者在接受药物治疗后获得痊愈，本研究结果显示，113例癫痫患者给予抗癫痫药物治疗后痊愈17例，显效69，有效18例，无效9例，总有效率为92.04%。治疗24个月后患者脑电图α频段功率明显升高，β、δ、θ频段功率明显降低，差异有统计学意义。同时，长期药物治疗的患者并无不可耐受的副反应。但近年来抗癫痫药物引起的内分泌异常病例的报道逐渐增加[9-11]，如长期服用一线抗癫痫药物丙戊酸钠的女性患者下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱，出现月经异常、高催乳素血症及多囊卵巢综合症等，最终表现为性激素水平的改变。分析原因除心理、社会因素外，这一改变与抗癫痫药物的长期使用有密切的关系，因此掌握抗癫痫药物对男女患者性激素水平的影响，减少和预防药物引起的内分泌异常性疾病，可使用广大成年癫痫患者获益。

性激素水平的改变与癫痫的发作有密切的相关性，雌激素/孕激素比率的改变可加重癫痫症状，增加癫痫发作次数甚至出现新的发作类型[12-14]。从本研究分别对52例女性癫痫患者和49例男性癫痫患者血浆性激素水平检测结果显示，在服用抗癫痫药物前就有部分患者E2、PRL升高，TTes下降。特别是女性患者更易出现内分泌功能异常，表现为多囊卵巢、多囊卵巢综合征及月经周期异常等。而服用抗癫痫药物24个月，女性E2、PRL升高患者的构成比例为别为42.31%、51.92%，明显高于服药前的17.31%、30.77%，差异有统计学意义。原因可能源于癫痫发作会影响肾上腺皮质激素和下丘脑，再加之癫痫波间歇期长期发放，通过下丘脑一垂体系统持续影响性激素的释放，从而导致患者E2、PRL升高。抗癫痫药物对男性患者的影响是可能合并低促性腺素性功能减退症。男性患者服药后24个月，48.98%的患者PRL升高，24.49%TTes下降，与服药前比较差异具有显著性，提示抗癫痫药物可影响成年男女性患者血浆性激素水平。

动物实验研究显示，服用丙戊酸钠90d大鼠与未服用组比较，卵巢重量明显减轻，黄体数目减少[15]。抗癫痫药物对性激素水平的影响主要通过性激素结合球蛋白的浓度和肝酶活性等机制，特别是育龄女性，长期服用抗癫痫药物，引起垂体内分泌和性腺紊乱，继而影响卵巢功能，因此，掌握抗癫痫药物对血浆性激素水平的影响，在治疗中根据患者的年龄和发育特点，合理用药以减少副反应。